[发明专利]3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种屈螺酮中间体3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮的制备方法。

背景技术

屈螺酮（Drospirenone）的化学名称为6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯，它是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药。

3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮则是制备屈螺酮的一个重要中间体。

中国专利文献CN102887934A公开了一种屈螺酮的制备方法，其中第一步即采用3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮与二碘甲烷反应得到3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮，具体方法是：将220～230mL的THF、13～17g的氯化亚铜及58～62g的锌粉加入反应瓶中，加热至65～75℃并保持回流反应3～4h（即制备Zn-Cu试剂），冷却至室温后再加入14.5～15.5g的3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮，然后向反应器中滴加63～65g二碘甲烷，控制滴加速度使反应温度维持在室温，二碘甲烷滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，滴加60～65g，质量浓度为33～36%的醋酸溶液，收集析出的固体，干燥后即得3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮，产品摩尔收率最高为86.5%（重量收率为90.34%）。该方法的不足在于：（1）Zn-Cu试剂需要现场制备且尽快使用，其活性受锌粉质量以及制备条件影响较大，而且Zn-Cu试剂用量较大，对反应设备的搅拌系统要求高。（2）反应结束后，会有大量未反应的Zn-Cu试剂残留，而且也有锌盐固体产生，这样对后处理操作造成困难，产品收率和纯度偏低。

另外，美国专利文献US4435327A以及中国专利文献CN101343306A均公开了一种合成6,7-亚甲基甾体化合物的方法，也即由3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮制备3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮的方法，且都采用Zn-Cu试剂作为催化剂。其中美国专利文献US4435327A采用价格较高的二碘甲烷作为甲基化试剂，且用量较大，导致成本较高，而且摩尔收率只有60.00%（重量收率为62.69%）。中国专利文献CN101343306A则以碘为引发剂，用相对便宜的二溴甲烷作为甲基化试剂，摩尔收率提高到了73%（重量收率为76%），HPLC纯度可达91%。这两篇文献仍然存在中国专利文献CN102887934A采用Zn-Cu试剂的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作简单、收率与纯度较高的屈螺酮中间体3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基- 5β-雄甾-17-酮的制备方法，它是由3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮与甲基化试剂在有机溶剂以及二乙基锌催化剂的存在下反应得到。

反应式如下：

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所述的二乙基锌催化剂与所述的3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮的摩尔比为1∶1～5∶1，优选3∶1。

所述的甲基化试剂为二溴甲烷、二碘甲烷或者氯碘甲烷，优选二溴甲烷。

所述的甲基化试剂与所述的3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基- 5β-雄甾-6烯-17-酮的摩尔比为1∶1～5∶1，优选3∶1。

所述的有机溶剂为四氢呋喃。

上述反应温度为50～70℃，优选65℃。

上述反应时间为0.5～3h，优选1.5h。

本发明具有的积极效果：本发明的方法采用二乙基锌替代Zn-Cu试剂作为催化剂，不但操作简单，而且产物收率和纯度均较高，适于工业化生产。

具体实施方式

（实施例1）