[发明专利]一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法

权利要求书

1.一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，其特征在于：以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，将硝基还原成氨基，再将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；与苯甲酸成盐得苯甲酸利扎曲普坦粗产品，经重结晶后得高纯苯甲酸利扎曲普坦。

2.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：

（1）烷基化反应：以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化；其中对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：2～1：4，有机溶剂采用乙酸乙酯，用量为4～6L/kg对硝基苄溴；碱性物质为无水K₂CO₃，对硝基苄溴与碱性物质的摩尔比为1：2～1：3；相转移催化剂为聚乙二醇600，与对硝基苄溴的质量比为6～8：100，反应温度为50-70℃；

（2）还原反应：采用水为溶剂，用铁粉将硝基还原为氨基；其中铁粉与硝基化合物的摩尔比为2：1～2.5：1，反应温度为50-70℃；

（3）肼基化反应，将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；其中水4～6升/公斤底物，底物与亚硫酸钠的摩尔比为1:1.3～2；反应温度为室温～80℃；底物与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇的摩尔比1:1.5～2，反应温度为25～45℃；使用的浓酸为硫酸或盐酸，底物与浓酸的摩尔比为1:4～5.5，反应温度为60～90℃，重排反应生成吲哚环；

（4）成盐反应：利扎曲普坦与苯甲酸成盐，溶解利扎曲普坦的溶剂采用无水乙醇或异丙醇，用量为50～20升/公斤底物，溶解苯甲酸的溶剂采用乙酸乙酯或无水乙醇，用量为15～25升/公斤苯甲酸；

（5）重结晶：溶剂为无水乙醇、用量为7～10升/公斤苯甲酸利扎曲普坦粗产品，溶解温度为70～80℃，结晶温度为0～10℃。