[发明专利]一种注射用穿琥宁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备方法，具体地说是一种注射用穿琥宁的制备方法。

背景技术

注射用穿琥宁是采用爵床科植物穿心莲[Andrographis paniculata（Burm.f.）Nees提取物-穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的精制14-脱羧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐[monopotassi-umsaltofl4-deoxy11，12dldehydroandrographode3，19disuccinate(DAS K)]-加入pH调节剂、碳酸氢钠等辅加剂经冷冻干燥而制成的供肌肉注射用的无菌性粉针制剂。穿心莲性寒，味苦，能清热解毒，消炎止痛。可用于急性细菌性痢疾、急性胃肠炎、扁桃体炎、咽喉炎等。我国科研工作者于20世纪70年代初对穿心莲提取成分进行了深入研究，结果表明，有效成分为其二萜类内酯化合物。因二萜类内酯化合物均难溶于水，无法满足临床需要，通过在内酯结构中引入不同的亲水基团，增加内酯的水溶性。目前已制成了多种穿心莲内酯针剂，穿琥宁即是抗炎解热作用最强者，目前在临床上已得到广泛应用。

然而，目前穿琥宁制剂产品中主要包括穿琥宁注射液和注射用穿琥宁。穿琥宁注射液不稳定，在室温条件下有效期30.5天，因穿琥宁为一个二萜类内酯化合物，而且分子中有一共轭双键，因而化学活性高，易发生水解反应和氧化反应，生产中还要进行高温灭菌，又促进了分解反应。纯净穿琥宁水溶液微黄略显绿色，但国内市场上穿琥宁水针剂的色泽深，有的甚至变成了黄色或棕黄色。穿琥宁注射液的毒副反应主要为婴幼儿泄泻，发生率22%；个别有白细胞锐减、过敏性休克、药疹、抽搐、瘙痒、高热、寒颤、呼吸困难、紫癜等。而注射用穿琥宁冻干粉针剂的稳定性较好，当制剂的含水量保持在5%以下且在安瓿中充氮保护时，可有效提高穿琥宁的稳定性，有效期可达两年以上。但是，目前的方法制备的注射用穿琥宁仍可能含有引起毒副作用的杂质，这些杂质只要包括高分子植物蛋白、穿琥宁水解氧化的产物及色素等。因此，需要开发一种外观良好、质量稳定可靠、安全性好的注射用穿琥宁的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种外观良好、质量稳定可靠、安全性好的注射用穿琥宁的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

（1）将低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽110℃温度下灭菌10～60分钟得到低分子右旋糖酐溶液；

（2）取注射用水1万毫升用冷盐水浴控制温度4～8℃，然后加入碱调pH9～11，得到溶液A；

（3）在4～8℃恒温下向溶液A中投入处方量的穿琥宁，边加边搅拌，待完全溶解后加入低分子右旋糖酐溶液，用重量比浓度10～20%的碱溶液调pH7.3～7.5，超滤，待料液超滤到最后余50～100ml时，补加注射用水至全量，搅拌均匀，检测pH值、含量，灌装于7ml西林瓶中，半压塞，置冻干机中，冷冻干燥，压塞，压盖。

所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠其中的一种或一种以上。

所述超滤仪为切向流超滤器、蠕动泵和超滤膜堆(截留分子量:3000)。

本发明是选择低分子右旋糖酐做填充剂，可以使制剂易于冻干并能保持较好的外型和机械强度。制得样品的含水量、机械强度、成型性和溶解性等各项指标均很好。

穿琥宁原料在水溶液中对温度和pH值非常敏感，为了提高注射用穿琥宁的质量，在产品生产过程中采用低温和超滤技术，使得产品的有关物质不增加，颜色几乎保持白色，含量在有效期内稳定。同时通过产品外观、质量指标可以很清楚地看出,采用超滤技术以后,明显提高了的注射用穿琥宁的质量。采用超滤技术生产的注射用穿琥宁LD₅₀明显增高，单次静脉给药的LD₅₀达到900mg/Kg，而国家标准说明书中的LD₅₀为675mg/Kg，文献资料报道穿琥宁注射剂的单次静脉给药的LD₅₀达到580～620mg/Kg，因此，大大降低了注射用穿琥宁产品的毒性，提高了本品在临床上使用的安全性。

具体实施方式：

实施例1

一种注射用穿琥宁的制备方法，由下述步骤组成：

（1）将低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽110℃温度下灭菌10分钟得到低分子右旋糖酐溶液；

（2）取注射用水1万毫升用冷盐水浴控制温度4℃，然后加入碳酸氢钠调pH9，得到溶液A；