[发明专利]一种制备吖啶酮乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备吖啶酮乙酸的方法。

背景技术

吖啶酮类衍生物由于具有较好的抗菌、消炎、抗疟疾及抗癌活性，已成为近年来医药领域的研究热点，该类化合物呈大环共轭体系的刚性平面结构，能够通过嵌入或静电吸引与DNA结合，其中9-氨基吖啶衍生物由于具有良好的药理和生物活性，有些已在临床上作为DNA的嵌入试剂使用。吖啶酮乙酸作为一种重要的医药中间体受到越来越多的关注。

传统的制备吖啶酮乙酸方法存在溶剂消耗量大、收率不高、反应剧烈及污染严重等问题。例如，缩合反应合成中间体N-苯基邻胺基苯甲酸时文献通常使用的碱为金属氢氧化物（如：NaOH），这容易导致体系碱性较强、pH值不易控制，通常使用的催化剂为铜粉，该催化剂易失活、无法重复使用且反应温度较高，反应过程较剧烈，不利于工业化放大生产。例如：环合反应合成吖啶酮的步骤文献中一般采用浓硫酸进行脱水，产品收率较低，同时由于浓硫酸无法回收利用造成环境污染。为此，目前急需对其制备工艺进行改进。

发明内容

针对现有工艺存在的不足，本发明目的是提供一种成本消耗低、反应平缓易控、收率高、污染小，具有较好工业应用价值的制备吖啶酮乙酸的改进方法。

为实现上述目的，本发明以苯胺和邻氯苯甲酸为原料制备得到吖啶酮乙酸。具体采用如下技术方案：

其包括以下四个步骤：

① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入溶剂，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸(a)、金属碳酸盐、催化剂和苯胺(b)，将体系升温至100~105℃回流开始反应，TCL追踪显示原料反应完全，停止加热。加入冷却水将体系降温至60~80℃，加入活性炭和九水硫化钠，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH在1~2之间，将析出物过滤、水洗、烘干可得到白色固体粉末状中间体c待用。

         式1）

② 环合反应：在反应瓶中依次加入甲苯、中间体c和对甲苯磺酸，加热至100~110℃，回流脱水反应，TCL追踪显示原料反应完全，降温至20~25℃将所得析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末状中间体d待用。

        式2）

③ 烷化反应：在二甲基甲酰胺（DMF）中加入中间体d，搅拌并加热至90~100℃，待中间体d完全溶解后降温至10℃以下。在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌均匀后加入KI并滴加入氯乙酸乙酯，室温下继续反应至TCL追踪显示原料反应完全。反应结束后冷却至室温，搅拌下加入冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品中间体e待用；

      式3）

④ 水解反应：将中间体e、NaOH搅拌加热，回流反应，TLC跟踪显示原料反应完全。将体系用冰水冷却至0~10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值在4~5之间，静置后过滤、洗涤，得粗品f。在粗品f中依次加入水、NaHCO₃、活性炭，室温下搅拌、过滤、清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值在4~5之间，将所得析出物静置、过滤，加入冰水洗涤，经干燥、粉碎、过筛后得固体粉末产品f，即为吖啶酮乙酸。

       式4）