[发明专利]阿比特龙醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成万法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿比特龙醋酸酯的制备方法。

背景技术

阿比特龙醋酸酯((Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)是由美国Centocor Oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂。2011年分别经美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)批准在美国和欧洲上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与泼尼松(Pfednisone)联用治疗己发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌。该药不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。从作用机理看，此药还可以用于化疗前列腺癌患、乳腺癌以及肠癌等疾病的治疗，这些新适应症的临床研究正在进行之中。

阿比特龙醋酸酯的制备方法己有报道，英国技术集团国际有限公司(BritishTechnology GroupLimited)的世界专利第WO93/20097号和第W0g5/09178号揭示了通过以脱氢表雄酮为原料的制备方法。

世界专利第WO93/20097号的方法是通过脱氢表雄酮的酰化、成三氟甲磺酸酯以及和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯。中国专利第CN101044155号研究指出，由于三氟甲磺酸酯制备过程中使用了碱性催化剂2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)，容易发生乙酰基的消去反应，使得收率降低且很难纯化，影响该工艺的产业化效果。

世界专利第WO95/09178号则通过改变反应的先后次序，达到避免上述工艺中可能出现的消去副反应，即通过脱氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制备得到阿比特龙醋酸酯。但由于该合成路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍大规模生产。

为了解决上述制备工艺过程中的缺陷和不足，中国专利第CNlO1044155号、第CNl02816200号、第CNl02816201号和第CNl02731605号在不改变反应原料和工艺路线的前提下，在投料的配比、催化剂的使用、溶剂的选择、条件的控制以及纯化的方法等方面进行了优化和改进，使该工艺更趋实用和完善。

除此而外，中国专利第CN102627681号报道了一种改二乙基(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮缩合，再经乙酰化制得阿比特龙醋酸酯的方法;中国专利第CN102838649号以3-卤素吡啶为原料，在催化剂作用下直接和17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯缩合，制得阿比特龙醋酸酯;中国专利第CN102898495号则采用格氏试剂与羟基保护的脱氢表雄酮反应，再经脱水反应生成目标产物阿比特龙醋酸酯。

综上所述，目前公开的文献报道所涉及的阿比特龙醋酸酯的制备方法，虽然在反应先后顺序、偶联反应催化剂、3-吡啶基侧链的选择及活化方法上进行了优化和改进，但其成本、收率及三废排放等方面仍存在诸多不足。所以，研究反应活性高、副反应少、条件温和的制备方法，对于降低生产成本、控制产品的质量和改善生产环境和条件具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的阿比特龙醋酸酯的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的主要技术方案如下:一种阿比特龙醋酸酯(Abiratefone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮(II)为原料，依次进行成腙和溴代反应制得中间体17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III);中间体(III)和硼酸酯(IV)发生硼基化反应制得中间体17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V);中间体(V)和3-溴吡啶发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案:

所述硼基化反应所用硼酸酯(IV)为硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯或硼酸三甲基硅基酯，优选硼酸三异丙基酯或硼酸三甲基硅基酯。