[发明专利]一类2，3‑二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、及其制备方法、药物组合物和用途，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）中不同亚型的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族各亚型在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。

背景技术

蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的动态平衡对细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡起着重要的作用。一旦调控磷酸化过程的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases）与调控去磷酸化过程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases）之间的生物学功能平衡出现细微的失衡，将会导致例如癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的发生。到目前为止，已有100多种蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPases）亚型被发现，其中一些亚型，例如蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）、T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP），CDC25(cell division cyclin25)蛋白酪氨酸磷酸酶（CDC25）、白细胞共同抗原相关蛋白（LAR）、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)等，被认为是治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的潜在靶点。各亚型在结构上具有高度同源性（例如TC-PTP与PTP1B在催化区域上具有94%的同源性），都含有亲负电性的催化活性中心（需要负电性的磷酸底物）。对于靶向蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的药物研发而言，需要解决以下两个问题：1）对于PTP1B等研究比较成熟的药物靶点而言，需要解决现有的抑制剂存在的细胞通透性差、生物利用度低、难以成药等问题；深入理解抑制剂、酶和疾病三者之间的关系；仔细研究抗糖尿病候选药物没有走出临床（例如Ertiprotafib）、成功上市的原因。2）对于认识比较匮乏的亚型而言，需要发现具有全新结构骨架的选择性小分子抑制剂，将其作为生物学研究的工具化合物，帮助人们准确地理解在错综复杂的细胞信号转导通路中，各个亚型之间的生物学功能关联性。新型的蛋白酪氨酸磷酸酶亚型选择性抑制剂将为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。

发明内容

本发明设计与合成了一类新型2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物，该类新型小分子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等开辟新途径。

本发明还提供了制备该类化合物的方法。

本发明所述的2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物的具体结构由如下通式I所示：

其中，

Z为CR₂或NH；

X为CR₄=CR₅、CR₆=N、CR₇、S或O

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH₂)_nR₈；或者R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成5-7元芳环或芳杂环；