[发明专利]5-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物、其制法及医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类5-氟--1H-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物，其制备方法及作为肿瘤治疗剂的医药用途，以及包含这类化合物的药物组合物。 

背景技术

恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、化疗和放疗等。化疗是使用化学药品进行治疗，但其在杀灭癌细胞的同时也杀死正常细胞，过度化疗会缩短患者生存时间，并且化疗不可能彻底杀死体内所有癌细胞，在一定的时间内癌细胞还会复发或转移。放疗是通过射线物理损伤治疗肿瘤，也是一种局部治疗，用于种种原因不能手术的病人或晚期病人，常与化疗协同治疗，对多数实体瘤而言放疗仍然处于辅助治疗的地位，而且其产生的副损伤不但给病人造成痛苦而且限制了它的应用。放疗和多种抗肿瘤药物都是通过损伤DNA来杀灭肿瘤细胞，但肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制，从而导致其对药物和放疗产生耐药性，导致癌症的复发。因此阻断DNA修复通路则可以有效的防止癌症的复发。 

发明内容

本发明的目的在于寻找结构新颖、作用效果好、毒性低的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过与其它细胞毒类抗肿瘤药物联合应用来提高其抗肿瘤效果，同时降低现有抗肿瘤药的毒性。 

本发明公开了通式I的5-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐： 

其中：n=1或2： 

R代表氢、C₁～C₃的链状烷基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲基；R还代表C₁～C₃的烷酰基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲酰基。 

R优选氢、C₁～C₃的链状烷基。 

式1的化合物可与药学上可接受的酸加成盐，其中所述的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯甲酸、 对甲苯磺酸或阿魏酸。 

本发明的部分化合物可用下列方法制备： 

由化合物a制备化合物b，是将化合物a溶于溶剂中在还原剂的作用下还原得到。反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇；还原剂选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选氢气/钯碳。 

由化合物b制备c，是将化合物c在缩合剂作用下与相应的羧酸反应得到。羧酸选自L-脯氨酸、2-甲基-L-脯氨酸、2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸或4-哌啶甲酸；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑（CDI）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBop），优选CDI、PyBop；溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷，优选乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。 

由化合物c制备化合物d，是在脱水剂作用下合环得到。脱水剂选自对甲苯磺酸、冰醋酸，优选冰醋酸。 

由化合物d制备化合物e，是将化合物d脱苄基得到。脱苄基的条件选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选甲酸铵/钯碳。反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇。 

由化合物e制备化合物I可通过还原氨化反应而得，具体是将化合物e与相应的醛或酮进行还原氨化反应得到。醛或酮选自甲醛、丙醛、苯甲醛或丙酮；还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，优选氰基硼氢化钠。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、异丙醚，优选甲醇。 

由化合物e制备化合物I也可通过酰化反应制得，具体是将化合物e与相应的酰氯在缚酸剂的作用下进行酰胺化反应得到。酰氯选自C1～C3的烷酰基、苯甲酰基，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或甲醇与上述其它溶剂的混合溶剂，优选甲醇。 

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其中包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。