[发明专利]一种洛铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种洛铂的制备方法。 

背景技术

洛铂（Lobaplatin，D19466）是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药，洛铂化学名为顺式-[反式-1,2-环丁基双（甲胺）-N,N′]-[（2S）-乳酸-O¹,O²]-铂（II）。式-I所示为洛铂三水合物的结构。： 

洛铂是由德国爱斯达制药股份有限公司（Asta Medica AG）研制，2003年国家食品药品监督管理局批准洛铂作为国家一类新药上市。洛铂属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似和较强，对耐顺铂的细胞株，仍有一定的细胞毒作用，其毒性较小，溶解度好，在水中稳定。主要针对不能手术的转移性乳腺癌、不能手术的转移性小细胞肺癌、慢性粒细胞性白血病患者。 

专利US5023335报道了洛铂的合成方法：首先将反式-二氨甲基环丁烷与氯亚铂酸钾反应合成二氯铂配合物，再与硝酸银反应，将反应后的滤液通过碱性阴离子交换柱后，继续与L-乳酸反应3天，后处理得到的粗品通过甲醇/乙醚重结晶，得到的洛铂产物为无水物。 

CN1120046A使用同样的制备方法，随后用丙酮/水体系重结晶洛铂粗品可得到洛铂三水合物，并通过比较提出了洛铂无水物的缺点：易潮解变粘，难以制成制剂，且产品的纯度和含量的可重复性差。 

CN102020679A公开了一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法：以反式-二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料，先将氯亚铂酸钾置换为碘亚铂酸钾，在碱性条件下中和二氨甲基环丁烷盐酸盐中的草酸，使得二氨甲基环丁烷游离出来，然后与碘亚铂酸钾反应生成二碘化物；经过DMF/水精制的二碘化物和硝酸银置换反应，生成碘化银沉淀，将滤除沉淀后的反应物与阴离子交换树脂进行离子交换，然后与L-乳酸合成洛铂无水物，无水物在水/丙酮混合液中重结晶，最终得到洛铂三水合物。整个反应步骤长、操作多、耗时久，导致生产成本增加，且引入的杂质多，提高了产品纯化要求。 

发明内容

本发明提供了一种洛铂及其三水合物的制备方法。本发明所述制备方法反应步骤少，生产周期短，生产成本低，操作简便，适于工业化生产。 

本发明提供的洛铂的制备方法，包含以下步骤： 

(1)将氯亚铂酸盐溶于水中得氯亚铂酸盐水溶液，在惰性气体保护下，向氯亚铂酸盐水溶液中加入反式-二氨甲基环丁烷，避光搅拌反应得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂； 

(2)将二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂加入水中，向水中加入硝酸银和丙酮，避光搅拌反应； 

(3)过滤将步骤(2)所得反应液，所得滤液中加入L-乳酸和/或其盐，调节pH值为5.0～8.0，反应得洛铂； 

所述氯亚铂酸盐选自氯亚铂酸钾、氯亚铂酸钠或氯亚铂酸铵中的一种或多种。 

步骤(1)为二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的制备过程，优选地所述氯亚铂酸盐为氯亚铂酸钾。 

步骤(1)中所述氯亚铂酸盐水溶液中水与氯亚铂酸盐质量比为优选为(5～50)：1；更优选为(8～20)：1。 

步骤(1)中所述惰性气体是指在反应中保持惰性，不参与反应的气体；优选为氮气、氦气或氩气中的一种或多种；更优选为氮气、氦气或氩气中的一种；基于成本考虑，最优选地为氮气。 

步骤(1)中所述氯亚铂酸盐与反式-二氨甲基环丁烷的摩尔比优选为1：(1～1.1)。 

步骤(1)的避光搅拌反应的反应温度优选为10～40℃；更优选为20～30℃；反应时间优选为1～24小时，更优选为8～16小时。 

优选地通过过滤步骤(1)中避光搅拌反应后含有二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的反应液，将滤饼洗涤、干燥得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂。更优选地所述滤饼依次用水、乙醇、乙醚洗涤。优选地所述干燥是真空干燥；优选地干燥温度为30～70℃，更优选地为30～50℃；优选地干燥时间为3～12小时，更优选地为4～6小时。