[发明专利]一种包含齐拉西酮及其盐的药物树脂盐及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含齐拉西酮及其盐的树脂盐及其制备方法。

背景技术：

齐拉西酮(Ziprasidone)是一种重要的抗精神病药物，对精神分裂症的幻听、幻视等症状均有效，主要用于治疗精神分裂症或情感性精神病。

由于各种形式的齐拉西酮化合物都具有很强的疏水性，在水中难于润湿具有较低的水溶解性，导致齐拉西酮在水中的溶出速度很慢，需要将其粉碎至一定粒度以下以提高溶出速度，发挥临床治疗作用。但是，粉碎过程会提高生产成本，造成原料药的损失，并有可能造成原料药的污染。因此，需要一种更有效的增溶方法以提高齐拉西酮的溶出度。目前采用的增溶技术为：将齐拉西酮制成甲磺酸盐，与β-环糊精在水溶液中形成包合物(如CN97194242.0所公开的技术)或者加入有机溶媒中加热回流制备包合物(如CNl839839A所公开的技术)。

但是，上述技术仍有不足之处：由于齐拉西酮化合物在水中的溶解度较低，在水中进行β-环糊精包合需要进行很长的时间，约需要持续搅拌长达4天，在实际大生产中很难达到实用的效果。而在有机溶媒中通过加热回流的方式制备齐拉西酮的β-环糊精包合物，虽然在很大程度上缩短了时间，但是由于所需要有机溶剂的浓度大，势必增大了生产的成本及回收处理有机溶媒的费用，另外还存在生产过程中的安全隐患，造成环境污染等。

发明内容：

鉴于以上情况，本发明将提供一种齐拉西酮及其盐的树脂盐的制备方法，将齐拉西酮与弱酸性阳离子交换树脂制备成药物树脂盐，由于药物树脂盐整体而言处于离子化状态，因此具有很强的亲水性，快速吸收水分膨胀。而药物在树脂盐中处于离子化的状态，因此在药物溶解扩散到溶液中时不需克服晶格能，而具有较高的溶出速度。该方法不仅避免了将原料药粉碎带来的损耗，降低了生产成本，同时大大节约了时间，有利于产业化，亦避免了高温下使用有机溶剂，具有安全性。

本发明的齐拉西酮及其盐的树脂盐为一种包括齐拉西酮游离碱或药物上可以接受的齐拉西酮酸加合盐与Amberlite系列树脂的药物树脂盐。

本发明所说的齐拉西酮酸加合盐是齐拉西酮盐酸盐、甲磺酸齐拉西酮、苯磺酸齐拉西酮中的一种，可以是无水物，也可以是一水或者多水合物。

本发明所说的Amberlite系列树脂为AmberliteIRP-88弱酸性阳离子交换树脂、AmberliteIRP-64弱酸性阳离子交换树脂、AmberliteIRP-69弱酸性阳离子交换树脂中的一种或一种以上。

优选弱酸性阳离子交换树脂与齐拉西酮的摩尔比为1.5±0.5∶1。

本发明所说的药物树脂盐，其最终的应用形式包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂等。

具体实施方案：

实施例1：

将lg盐酸齐拉西酮与2g的AmberliteIRP-88加入到100ml的丙二醇∶水(1∶1)溶液中，至于恒温水浴振荡器中让树脂粉末均匀分散在溶液中，室温下振荡过夜。采用真空抽滤器将树脂盐和液体分离，之后用少量水清洗树脂盐三次，抽滤后的树脂放在60摄氏度真空干燥箱中干燥过夜即得齐拉西酮的药物树脂盐。

实施例2：

将1g齐拉西酮与1.5g的AmberliteIRP-64加入到100ml的丙二醇∶水(1∶1)溶液中，至于恒温水浴振荡器中室温下振荡过夜。采用真空抽滤器将树脂盐和液体分离，之后用少量水清洗树脂盐三次，抽滤后的树脂放在60摄氏度真空干燥箱中干燥过夜即得齐拉西酮的药物树脂盐。

实施例3：

含有20mg齐拉西酮的普通片剂：

(a)颗粒粉末的处方：                 单位：mg