[发明专利]一种维达列汀的合成方法

权利要求书

1.一种维达列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为：

（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈在有机溶剂中与焦亚硫酸钠水溶液发生加成反应，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，反应式为：

（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇在有机溶剂中在还原剂存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀，反应式为：

。

2.根据权利要求１所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中缩合剂为EDCI，缩合活化剂为HOBT，碱为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂和碱的摩尔比例为1:1～1.2：1～1.2：1.1～1.3：2～3。

4.根据权利要求3所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（1）将乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂、碱和有机溶剂加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1～4h后，在0℃～5℃下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20～25℃进行反应，直至原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液加水，萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩除有机溶剂后得(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。

5.根据权利要求1所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和焦亚硫酸钠的摩尔比例为1:0.5～1；有机溶剂为乙醇。

6.根据权利要求5所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（2）在氮气保护下将(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和有机溶剂加入反应瓶中，20℃～25℃下，向反应液中滴加质量浓度为30%～50%的焦亚硫酸钠水溶液，再加热至50℃～70℃，直至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液冷却至20℃～25℃，搅拌3～4h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠。

7.根据权利要求１所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有机溶剂为甲醇。

8.根据权利要求1或7所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂的摩尔比例为：1:1～1.2：1～1.5。

9.根据权利要求8所述的一种维达列汀的合成方法，其特征在于所述步骤（3）将2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂溶于有机溶剂中，25～30℃下搅拌12～20h；后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，之后加入2N HCl调pH值为2～3，20～25℃下搅拌30min，冷却至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,调pH值至中性，二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压浓缩除有机溶剂，异丙醇重结晶得维达列汀。