[发明专利]一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是一种合成用于治疗糖尿病的新药sitagliptin的重要中间体。现有技术中对其制备方法有以下报道：

美国专利US2004068141报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，经过偶联反应、水解脱酸反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，此方法反应条件苛刻，工业化生产成本高。

美国专利US20040077901报道了2,4,5-三氟溴苯经过格式反应，和烯丙基溴发生取代反应，得到1-（2-烯丙基）-2,4,5-三氟苯，最后经过三氯化钌、高碘酸钠氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线氧化剂价格高，不适合工业化生产。

中国专利CN1749232报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰基化、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线使用了剧毒氰化物，生产上具有一定的安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便、安全、更适合工业化生产的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

为达到此目的，本发明提供如下技术方案：

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下合成路线实现：

具体步骤为：

（1）在有机溶剂中，在碱性条件下，结构式（Ⅰ）所示的1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯反应生成结构式（Ⅱ）所示的2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，所述氰基乙酸烷基酯中的烷基R为C1-C4烷基；

（2）在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在碱性条件下先经水解脱羧反应再经酸化过程制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸；或者在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性条件下经水解脱羧反应制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸。

本发明使用的原料氰基乙酸烷基酯，其中的烷基R为C1-C4烷基，从原子经济性和原料成本考虑，优选氰基乙酸乙酯。本发明制备方法步骤（1）和步骤（2）中的有机溶剂独立地优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、二甲苯、吡啶、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚和氯苯中的一种、两种或三种以上组合；进一步优选为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或三种。

本发明制备方法所述步骤（1）中碱性条件优选为在碱存在下反应，所述碱优选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种、两种或三种以上组合，进一步优选为氢化钠和/或氢化钾。

本发明制备方法所述步骤（2）中碱性条件优选为质量浓度为1%～60%的碱金属氢氧化物的水溶液，所述碱金属氢氧化物优选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯。作为进一步优选的方式，碱性条件为碱金属氢氧化物的水溶液为1%～10%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与碱金属氢氧化物的摩尔比优选为1:2～20，进一步优选为1:5～10。

本发明制备方法所述2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性条件下经水解脱羧反应制成2,4,5-三氟苯乙酸步骤中的酸性条件优选为摩尔浓度为1～12mol/L盐酸或质量浓度为10%-70%硫酸，进一步优选为摩尔浓度为4～6mol/L盐酸或质量浓度为10%-30%硫酸；2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与盐酸或硫酸的摩尔比优选为1:5～200，进一步优选为1:10～40。

本发明制备方法所述步骤（2）中酸化过程使用的酸优选为0.1～6mol/L稀盐酸。

本发明制备方法所述步骤（1）中的反应温度优选为60℃至所用有机溶剂沸点之间，步骤（2）中反应温度优选为80℃至所用溶剂沸点之间。

本发明所述制备方法中，1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯的摩尔配比优选为1:0.5～5，进一步优选为1:2～4；1,2,4,5-四氟苯与碱的摩尔比优选为1:0.5～5，进一步优选为1:2～4。

本发明提供的制备方法与现有技术相比，具有以下优点：

（1）未使用氰化钠等剧毒氰化物，工艺相对安全；

（2）工艺所用原料价格便宜，物料成本低；；

（3）未使用氧化剂和贵金属催化剂，工艺反应条件不苛刻，容易实施。