[发明专利]一种吉莫斯特的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及内容为一种高纯度替吉奥胶囊组分（吉莫斯特）的制备方法，属于化学合成领域，它是抗癌药替吉奥胶囊的三种组成成分之一。

背景技术

吉莫斯特，中文别名5-氯-2,4-二羟基吡啶、吉美嘧啶，英文名称Gimeracil，结构式如下。吉莫斯特是抗癌剂替吉奥胶囊的组成成分之一，其能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟脲嘧啶的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-氟脲嘧啶有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。

目前，国内外对吉莫斯特制备的研究较多，郝玲花等公开了一种吉莫斯特的合成方法（吉莫斯特的合成，沈阳药科大学学报，2005年11月，第22卷第6期），该方法以丙二腈为起始原料，经缩合、氯代、水解等多步反应制备吉莫斯特，该方法氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺（NCS）,采用乙醇对产品进行精制，吉莫斯特的总收率为65.6%，液相纯度未作说明，该方法的缺点是产品在乙醇中的溶解度不大，难以实现重结晶过程。

专利201310029758.3公开了一种5- 氯-2,4- 二羟基吡啶的合成方法，该方法以式Ⅰ化合物为原料，经氯化、水解酯基并脱羧、脱烷基反应得到式（Ⅲ）化合物5- 氯-2，4- 二羟基吡啶（吉莫斯特）。该方法总收率仅为40-70%,纯度在99.8%以上，杂质含量不能符合小于0.1%要求，且起始原料目前市场难以采购到。

 

中国专利CN201110364653.4公开了一种高纯度的吉美嘧啶的制备方法，该方法采用2- 羟基-4- 甲氧基-3- 氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到吉美嘧啶柱前粗品，然后采用柱洗脱的方法，对吉美嘧啶进行精制，得到了高纯度吉莫斯特。2- 羟基-4- 甲氧基-3- 氰基吡啶为起始原料制备吉莫斯特粗品含杂质较多，经多次精制才能到99%以上，且单一杂质超过0.1%，难以除去，该专利虽然通过精制得到了较纯产品，但精制方法需要用洗脱柱，溶剂用量较大，且步骤较多，不利于大规模工业化操作。

目前已经报道过的精制方法主要有三种，一种是柱洗脱，一种是酸碱精制，另一种是乙醇重结晶。柱洗脱操作繁琐，不利于工业化生产；而酸碱精制有杂质难以除去，需精制多次尚能达到99.8%以上，严重影响收率及生产效率；产品在乙醇中溶解度较小，且溶解度随温度变化不大，导致收率偏低。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种吉莫斯特的精制方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，质量好。

本发明技术方案如下：

一种吉莫斯特的精制方法，其特征是包括以下步骤：将吉莫斯特粗品用碱溶液溶解，加入活性炭和极性溶剂进行脱色和除杂，然后过滤活性炭，用无机酸调节pH至6.0-8.0，搅拌至晶体析出完全，将晶体过滤、洗涤、干燥，即得吉莫斯特。

上述精制方法中，所述吉莫斯特粗品优选选择以3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮为原料，经氯化、水解方法得到的粗品。本领域技术人员可以根据现有技术的报道制备得到吉莫斯特粗品，然后根据本发明的方法进行精制。

上述精制方法中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选为氢氧化钠溶液。碱溶液的目的是将粗品溶解，碱溶液的浓度可随意选取，但浓度太稀会降低设备的利用率，增加废水的量，浓度太高会对设备造成腐蚀，降低设备的寿命，因此一般碱溶液浓度为5-30wt%，优选浓度为10-15wt%。

上述精制方法中，碱溶液的加入量满足完全溶解粗品即可，优选吉莫斯特粗品与碱溶液中碱的摩尔比为1:3-6。

上述精制方法中，加入活性炭为了对粗品进行脱色，增加产品的外观质量，活性炭与吉莫斯特粗品的质量比为1：5-20。

上述精制方法中，极性溶剂的加入为了出去粗品中的杂质，所述极性溶剂优选为丙酮、乙醇、乙腈或异丙醇，最优选为乙醇。

上述精制方法中，极性溶剂的加入量为粗品质量的2-4倍。

上述精制方法中，加入活性炭和极性溶剂后，搅拌2-4h。

上述精制方法中，用无机酸调节pH至6.0-8.0，优选调至pH为7.0，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸，无机酸浓度可随意选取。

上述精制方法中，晶体在真空55-60℃下干燥。