[发明专利]吡啶并嘧啶类PLK1抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡啶并嘧啶类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶1(Polo-like kinase1，PLKl)抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。

研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，各种调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的蛋白常常过度表达，且活性增强。传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的吸收分布性能也不太理想。所以现在人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达且能调控微管蛋白功能、影响纺锤体作用的特异性蛋白，如微管驱动蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo样激酶等。

PLKs为丝／苏氨酸激酶，在多种有机体中结构保守。人类细胞内共包含3个紧密相关的成员，即PLK1、PLK2(也称为Serum-Inducible Kinase，Snk)、PLK3(也称为Fibroblast Growth Factor-Inducible Kinase，Fnk或Prk)，另外还有一个相对较远的成员，即PLK4(又称SNK akin Kinase，Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端丝／苏氨酸蛋白激酶域(约252个氨基酸残基)，同时根据亚型不同包含1个(PLK4)或2个(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽结合部位--polo-box(60-70个残基)，两个串联起来的polo-box构成了polo-box domain(PBD)。迄今对PLK1的研究最多，其功能和调控机制较为清晰。

PLK1主要参与调节中心体成熟；活化CDK1-cyclin B，以进入有丝分裂；募集γ微管蛋白环状复合物，促进双极纺锤体形成、姐妹染色体分离；磷酸化分裂后期促进复合物(anaphase-promoting complex／cyclosome，APC／C)，抑制早期有丝分裂抑制子(early mitotic inhibitor,EMI-1)，驱动有丝分裂进程。研究发现，PLK1能促进分裂细胞中膜形成，磷酸化驱动蛋白样动力蛋白MKLP1和nuclear distribution gene C(NUDC)，参与胞质分裂。实际上在分裂后期PLK1能促进Rho GTP酶交换因子Ect2定位至纺锤体中部，启动胞质分裂，Ect2在细胞皮质处激活RhoA，RhoA触发肌动球蛋白收缩环的聚集，同时促进细胞中间凹陷缢缩。亚细胞区域定位实验表明，PLK1在不同时期定位于中心体、赤道板、着丝粒及胞质分裂处。在G0期到S期之间，PLK1的表达量和活性停留在较低水平，从G2期开始上升，于M期达到顶峰。但PLK1并不是从G2期到分裂前期的必需因子，而PLK1受到抑制时，则会较大程度地延长过渡到前中期(prometaphase)所需的时间。