[发明专利]一种制备无定型态物质的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别涉及一种制备无定型态物质的方法。

背景技术

固体药物的存在状态是药物研究中的一项重要内容。由于固体药物无定型状态常有较好的体外溶出和体内吸收性质，并可能达到更好的临床疗效，因此，相关研究愈来愈受到重视。无定型是一种特殊的物质晶型，药物在无定型状态下，其各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。因此，在固体药物多晶型的研究中，对无定型物质状态的深入探讨有着特殊的意义。

目前，主要有3种观点解释纯无定型状态与纯晶态之间的连续演变：①晶态物质的结晶颗粒从肉眼可见逐渐减小至原子水平(1～100nm);②晶态物质局部晶格缺陷或畸变，随着缺陷或畸变区的比例增加，结晶度持续降低，从而逐渐“消晶化”，最终成为无定型状态的物质;③两态模型：同一固体粒子既含纯晶态区，又含纯无定型态区，两种区域所占比例的大小决定固体物质的存在状态。当晶态物质发生晶型转变时，高能态的无定型状态可能是其中间状态。

固体药物的无定型状态并非单一的形式。广义的讲，由于制备方法或储存方式的不同，一种固体物质可以得到物理学、热力学以及动力学性质完全不同的两种或两种以上的无定型状态的物质，这些不同的无定型状态，称为无定型多态。

在一些特殊情况下，无定型状态更有可能成为优势药物晶型。无定型状态的固体药物往往比稳定的晶态物质具有更高的溶出速率，因此，制备无定型状态的难溶性药物，可能会提高药物的口服生物利用度、缩短起效时间。在新药开发中，对无定型固体物质状态的选择和深入研究具有重要的科学意义和实用价值。

根据现有文献报道，固体药物无定型状态比其他晶态形式具有更好的吸收性质是非常普遍的现象，临床常用的这类药物如硝苯地平、卡马西平等。这些药物中既有化学合成的化合物,又有来源于中草药的天然产物。它们的共同特点是在一般晶型状态下溶解度低、吸收差,从而影响疗效的发挥。

无定型状态的固体药物的吸收之所以更快、更好，与其特殊的物理化学性质有着密切关联。由于无定型态物质的单位表面自由能较大，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于晶态物质，因此，无定型药物粒子更易分散，从而提高了溶出速率。无定型状态的药物能迅速溶出的特性，又使得它们与晶态药物相比,在生物体胃肠液中药物浓度相对较高，易于被吸收,在药代动力学参数上,表现为Cmax较高。此外，若无定型状态的药物在小肠中不发生晶型转变,或者晶型转变的速度较慢,就不会发生迅速沉淀,药物浓度可在较长时间内高于稳态晶型所能达到的浓度,从而药物的吸收总量提高，表现为药时曲线下面积(AUC)增大。

由于药物服用后必须在体内达到一定的浓度才能起效，因此，血药浓度的提高和有效浓度持续时间的延长可能影响药物作用。近年来的研究表明，药物的物理形态的确可能影响其作用效果。

在科学研究和工业生产中，常用两种方法获得无定型状态的药物。一种是直接法，即通过骤冷、喷雾干燥、研磨等方法制备无定型状态的原料药。另一种是通过特殊工艺，将原料药与适当的辅料同时加工成含无定型态药物的制剂。

发明内容

本发明的发明目的为提供一种制备无定型态物质的方法，尤其适用于极性大、水中溶解度依赖pH值的物质的无定型固体的制备。

本发明提供的制备无定型态物质的方法，提供该物质与透明质酸或其盐或其衍生物的均匀水溶液，改变条件使该物质转化为不溶状态，过滤得沉淀，洗涤干燥即为无定型态物质。本发明所述提供该物质与透明质酸或其盐或其衍生物的均匀水溶液可以是通过提供该物质的水溶液，加入透明质酸或其盐或其衍生物混合均匀；或将待制备物质加入到透明质酸的水溶液中混合均匀。

透明质酸是一种高分子聚合物，存在于组织间、关节头的滑液中和眼球内的玻璃质中，起到黏合、润滑和保护的作用，基本结构是由双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖，D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连，双糖单位可达25000之多。体内透明质酸的分子量从5千到2千万道尔顿不等，为白色无定型固体，无臭无味，有吸湿性。溶于水，不溶于有机溶剂。水溶液的比旋度为-70°～-80°。有较高的黏度特性，其溶液的黏度在pH值低于或高于7可发生不可逆的下降。

本发明原理为在待制备物质与透明质酸或其盐或其衍生物的水溶液中，透明质酸或其盐或其衍生物形成无序网状结构，使要结晶的物质形成微观的无序排列，从而得到无定型物质。