[发明专利]一种包载抗体的长循环脂质体、其制备方法以及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体涉及一种包载抗体的长循环脂质体、制备方法以及其应用。

背景技术

自身免疫性眼科炎症性疾病由于其病因复杂、治疗效果不一、往往伴有副作用等现状，是目前眼科疾病的难题之一。例如，葡萄膜视网膜炎就是一类复杂的自身免疫性眼科炎症性疾病，它多发生于青壮年，常反复发作，易导致盲目，且多为不可治盲，因此在致盲眼病中占有重要地位。葡萄膜视网膜炎的治疗一直是眼科的难题。研究表明，肿瘤坏死因子α（TNF-α）是炎症级联反应中重要的促炎症细胞因子，在人体正常的免疫功能和多数自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键性作用。很多研究表明，TNF-α在强直性脊柱炎、类风湿关节炎、自身免疫性葡萄膜视网膜炎等的发病机制中发挥重要的作用。在葡萄膜视网膜炎的研究中发现，活化的炎症细胞分泌TNF-α，而TNF-α又促进炎症细胞进一步活化，加速趋化因子和粘附分子的合成，促进中性粒细胞在眼内聚集，T淋巴细胞增生活跃，从而引起眼组织的免疫病理损伤。

TNF-α是炎症级联反应中处于中心位置的细胞因子，所以，中和TNF-α可以改善机体的炎症状态，有效的治疗疾病。抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体（Infliximab单抗）是一种新型的生物单抗制剂，其商品名为类克（Remicade），是人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1κ同型链单克隆抗体(75%为人源化，25%为鼠源化)，它与巨噬细胞和T细胞的细胞膜表面TNF-α高亲和结合，通过经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）导致细胞溶解，从而使TNF-α丧失生物活性。另外Infliximab还可以和可溶性的TNF-α结合，从而抑制TNF-α与其受体的相互作用。目前Infliximab主要用在治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病以及自身免疫性葡萄膜视网膜炎等疾病，自2007年9月上市以来，以其良好的临床疗效，成为各大医院治疗这类疾病的有效用药。

在Infliximab显示良好治疗前景的同时，其不良反应也日益受到关注。在国外的临床研究报告中，该药常见的副作用是呼吸困难、上下呼吸道感染，其次是皮肤及其附属器的副作用。欧洲药物评估机构报告该药物主要的皮肤及附属器不良反应包括：皮疹、瘙痒、荨麻疹、多汗、皮肤干燥、迟发过敏性反应性皮炎伴严重脱发等。

鉴于Infliximab全身用药的不良反应常见，对于眼内炎症性病变，可以采用玻璃体腔内注射的方法，既增加了眼内局部药物的浓度，同时又不会产生明显的全身副作用。研究表明，玻璃体腔内注射Infliximab可以有效的治疗眼内炎症，且不会造成毒性反应。但是，由于眼内的炎症往往是慢性反复发作的，一次性给药后，在短期内玻璃体的药物浓度就会下降，不能长期控制炎症；而且，在眼内炎症的过程中，血-眼屏障被破坏，血液中的成分进入眼内，炎症细胞及细胞因子聚集，加速药物的清除。因此，要长期有效的控制炎症，往往需要重复注射。但是，反复进行玻璃体腔内注药会增加手术带来的风险和并发症。而且，一次性给药会造成眼内的药物浓度的即刻增高，增加药物对眼内结构的副作用，影响疗效。因此，有必要进行长效的新型制剂的研究，以延长有效成分在眼内的滞留时间，保持玻璃体内相对稳定的药物浓度，提高治疗效果，降低副作用，同时减轻重复注射带来的风险和并发症。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种包载抗体的长循环脂质体制剂。

本发明的第二个目的是提供所述脂质体制剂的制备方法。

本发明的第三个目的是提供所述脂质体制剂在制备抗眼内炎症药剂中的应用。

本发明提供的一种包载治疗性抗体的脂质体，以抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体（Infliximab）为治疗药物举例，由磷脂、胆固醇、长循环辅料等附加剂共同组成。本发明基于眼内炎症的免疫病理学特性，以拮抗炎症级联反应中关键性的细胞因子的特异性抗体为治疗药物，以长循环脂质体为载体，制备一种高效、稳定、缓释的抗体脂质体。

本发明中所述的长循环脂质体一种包载抗体的长循环脂质体，由抗体和脂质体组成。

其中，脂质体为载体，抗体为包封的治疗性抗体，所述的脂质体是以磷脂、胆固醇和长循环脂质体辅料为材料制成。

所述的治疗性抗体可以选自抗IL-17单克隆抗体、抗IFN-γ单克隆抗体、抗IL-2单克隆抗体、抗Infliximab单克隆抗体或者抗VEGF单克隆抗体；抗体与磷脂的比值为5～100μg抗体：1μmol磷脂；磷脂与胆固醇的摩尔比为1.2～4:1；长循环脂质体辅料占脂质体摩尔量的3%～17%。