[发明专利]一种盐酸二甲双胍的制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride）是双胍类降压药，经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果和安全性。

盐酸二甲双胍在降糖的同时又能有效控制患者的体重，并降低2型糖尿病患者心肌梗死等心血管并发症。此外，盐酸二甲双胍的价格低廉；可以与磺脲类、格列酮类和胰岛素类联合用药；口服给药剂型，服用方便快捷。

目前，盐酸二甲双胍的合成方法主要有干法和湿法。干法即熔融法，应用较为广泛。但是熔融法反应初期与后期是固态物料，对设备性能要求高。此外，反应过程放热剧烈，存在安全隐患。

氰基加成反应低于120℃时几乎难以进行，随着反应温度升高，产率上升，反应时间缩短，但是当温度高于180℃时双氰胺自身发生聚合反应，副产物增加，产率降低。因此，湿法多以环己醇、正己醇、正戊醇、异戊醇等沸点在120~180℃的醇类为溶剂。但是此类溶剂低温时黏性较强，产物与溶剂分离困难，而且价格较高。中国专利文献CN102516130A采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，bp：153℃）做溶剂，有效解决了溶剂残留问题，并降低了盐酸二甲双胍粗品中双氰胺的含量。但是需要反应8h以上才能使反应进行的较彻底。

此外，由于盐酸二甲双胍在有机溶剂中溶解度低，当反应进行到一定程度时，盐酸二甲双胍会瞬间从反应液中析出，剧烈放热。因此当使用沸点接近该反应温度的溶剂时易出现冲料现象，存在安全隐患。

发明内容

 针对现有技术中盐酸二甲双胍的生产方法存在的上述缺陷和不足，本发明提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，本发明所述技术方案操作简便，而且反应过程不会出现冲料现象，产品收率大大提高。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

一种盐酸二甲双胍的制备方法，以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1：1~1：1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。

进一步的，所述溶剂的用量优选为双氰胺重量的2倍。

进一步的，所述反应时间优选为6±0.5h。

进一步的，所述粗品用80%乙醇重结晶。

进一步的，使用盐酸调节pH值至5~6。 

进一步的，使用活性炭进行脱色。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明以N,N-二甲基乙酰胺（DMAc，bp：166.1℃）或二甲基亚砜（DMSO，bp：189℃）做溶剂，在140±5℃进行反应，由于溶剂沸点远高于反应温度，不会出现冲料现象，条件温和，操作简单；经4~8h反应进行彻底，影响终产品质量的关键有关物质双氰胺，其在粗品中的含量低于0.2%。因此，用80%乙醇重结晶一次，即可得到高含量的盐酸二甲双胍。此外，由于本发明所选溶剂沸点高，溶剂回收率高，可有效降低成本。利用本发明所述制备方法制得的合格品的收率在80~85%，而且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高；还可以有效避免冲料现象，所以反应条件温和，操作简单，安全性高。

结合阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。

实施例1

在300L反应罐中加入N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）200kg，搅拌下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃反应4h。反应结束，降温至20~30℃析晶，离心甩干。滤液回收N,N-二甲基乙酰胺，经检验合格后可重复利用。所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品83.3kg，产率84.6%，双氰胺含量0.11%。

精制：在500L反应罐中加入80%乙醇250kg，搅拌下加入上述盐酸二甲双胍粗品83.3kg，升温至回流。待粗品全部溶解，用盐酸调节pH值至5~6。然后加入1kg活性炭后继续回流30min。将反应液通过活性炭过滤器泵入析晶罐中，搅拌降温至-10~0℃析晶。离心甩干，滤液回收乙醇，固体减压干燥，得盐酸二甲双胍75.5kg，产率90.6%，含量99.62%，双氰胺含量0.0046%。

实施例2