[发明专利]包裹液态氟碳的嵌段聚合物超声微泡造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种嵌段聚合物包裹可发生液气相变的氟碳化合物的超声微泡造影剂，属于超声影像诊断领域。

背景技术

超声微泡造影剂已经广泛应用于临床疾病的诊断，明显提高了超声诊断符合率，是超声医学发展史上的一个“里程碑”。目前临床使用的超声造影剂多为脂质或白蛋白包裹惰性气体，稳定性较差，容易自发破裂。

高分子材料具有生物相容性好，可生物降解等优点，采用高分子材料制备超声微泡造影剂粒径分布较均匀，稳定性高，抗压性能好，已经成为目前超声造影剂研究的热点。但部分高分子材料，如聚乳酸羟基乙酸制备的造影剂外壳较硬，低机械指数的二次谐波成像超声造影难以显影，需要较高的声学输出才能引起微泡的非线性振动或破裂，产生增强的对比成像，但同时背景组织回声信号亦明显增强，导致信噪比明显降低，造影效果差。本发明研究表明，对高分子材料进行聚乙二醇接枝处理形成的嵌段聚合物如单甲氧基聚乙二醇-左旋聚乳酸mPEG-PLLA明显提高材料的柔顺性，在水溶液中可形成亲水段PEG朝外，疏水段PLLA朝内的胶束结构。

长氟碳链的全氟碳化合物在低温时呈液态，即液态氟碳，当外界压力降低或温度升高到其沸点时，液态氟碳发生气化，转变成气体。全氟戊烷在常压下沸点为29℃，注射到人体内呈气态，是一种较适合制备液气相变型超声造影剂的氟碳材料。 

发明内容

本发明的目的是提供一种包裹液态氟碳的嵌段聚合物超声微泡造影剂及其制备方法。

本发明在制备包裹液态氟碳的mPEG-PLLA嵌段聚合物超声微泡造影剂中发现：改变mPEG与PLLA分子量比例，或将外壳材料改为聚乙二醇-聚己内酯mPEG-PCL、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸mPEG-PLGA，或降低转速（14500rpm）内切匀浆进行乳化，或将乳化方法改为超声乳化，或将液态氟碳改为六氟化硫制备的微泡密度降低，导致造影增强强度均明显降低。mPEG-PLLA水溶液的浓度、mPEG-PLLA与全氟戊烷的比例等都会明显影响微泡的产量及粒径分布。

本发明首先采用透析法制备了mPEG-PLLA胶束水溶液，在低温条件下将液态全氟戊烷与mPEG-PLLA水溶液混合，采用高速内切匀浆方法进行乳化，成功制备了以嵌段聚合物为外壳，包裹全氟戊烷的微泡造影剂。推测可能系液态全氟戊烷与mPEG-PLLA水溶液混合后，高速匀浆下形成“水包油”的乳剂，同时高速匀浆产生的热量使全氟戊烷发生气化，进而形成粒径适宜的微泡造影剂，粒径分布较均匀，稳定性明显优于脂质微泡造影剂，更适合进行超声靶向诊断与治疗研究。

本发明采用单乳化法制备的超声微泡造影剂体内外在MI为0.09低机械指数的二次谐波成像造影模式下具有明显增强效果，克服了部分高分子材料制备的微泡造影剂外壳硬，难以显影的缺点。

本发明的目的是这样实现的，所述的包裹液态氟碳的嵌段聚合物超声微泡造影剂，为包裹液态氟碳的mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物的超声微泡造影剂，其由下述方法制得：制取mPEG-PLLA、PLGA-PEG–PLGA或mPEG-PCL嵌段聚合物溶液，在加入液态氟碳全氟戊烷、全氟己烷或全氟丙烷后采用电动内切匀浆、超声乳化或机械振荡方法制得超声微泡造影剂。

所述包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超声微泡造影剂，其嵌段聚合物中： mPEG分子量为1000-10000、PLLA分子量为2500-25000、PCL分子量为2500-25000，嵌段聚合物溶液浓度为0.1-10 wt%；嵌段聚合物与全氟戊烷的比例10mg/1-100μl。

所述优选采用的电动内切匀浆法制备的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超声微泡造影剂，其匀浆转速为14500-35000rpm，匀浆时间0.5-4min。

所述优选的包裹全氟戊烷的mPEG-PLLA嵌段聚合物超声微泡造影剂由下述方法制得：称取分子量为5000/5000的mPEG-PLLA溶于四氢呋喃，装入透析袋，用生理盐水透析过夜，其间换透析液后形成mPEG-PLLA生理盐水溶液；取mPEG-PLLA生理盐水溶液，冰浴预冷，加入液态全氟戊烷，冰浴条件下电动内切匀浆得包裹全氟戊烷的嵌段聚合物超声微泡造影剂。