[发明专利]一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。 

背景技术

皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-Cell Lymphoma,CTCL)是一种先由皮肤发生病变后，再扩散至淋巴结或其他器官的淋巴瘤，根据美国医学会的报告指出，这种之前罕见的疾病有逐渐增加的趋势。由美国Lingand制药公司研制，现属于日本Eisai公司所有的蓓萨罗丁(bexarotene)于2000年1月15日在美国上市，美国FDA批准其用于口服治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤症状。 

一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，其参与了体内多种生理和病理过程。在病理及生理条件下,NO由不同细胞诱导产生,并能影响多种细胞的凋亡,在多种病理生理过程中发挥作用:NO能直接诱发巨噬细胞凋亡,诱导其他细胞如心肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、胰岛细胞、血管平滑肌细胞的凋亡；NO能抑制人类B淋巴细胞、脾细胞、嗜酸性白细胞、肝细胞的凋亡。 

一氧化氮供体类药物可在体内经酶或非酶作用释放出NO，它即可作为一种NO的体内运输形式，又可作为一种储存形式延长NO的半衰期。硝基氧基类一氧化氮供体与呋咱氮氧化物类一氧化氮供体是近年来研究较多的一氧化氮供体，根据与NO释放部位相连的原子的不同来分类，目前发现的一氧化氮供体除这两类外还包括C-NO供体（例如肟类化合物，胍类化合物）、N-NO供体（例如N-亚硝基胺类，偶氮烯鎓二醇盐类）、S-NO供体（例如硫代硝酸酯，S-亚硝基硫醇）和过渡金属-NO供体（例如铁-NO复合物）。 

发明内容

本发明的目的是提供一种一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。 

本发明公开的蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物，其结构如通式I和II， 

通式I中，X是O或S； 

Y是下列基团： 

a）-(CH₂）n-，n=2～8，优选n=4； 

b）-CH₂CH(CH₃)(CH₂)n-，其中n=1～6,优选n=2； 

c）-CH₂CH=CHCH₂-,-CH₂C≡CCH₂-； 

d）-（CH₂）n-O-（CH₂）n-，其中n=1～4,优选n=2； 

e）-CH₂苯基（CH₂）n-（邻、间、对），其中n=1～4，优选n=1，对位取代的结构； 

通式II中，Z是O或S； 

R1是下列基团中的任意一种： 

a）-(CH₂）nOm-，n=0～4，m=0,1； 

b）-CH₂CH(CH₃)(CH₂)nO-，其中n=1～4，优选n=2； 

c）-CH₂CH=CHCH₂O-,-CH₂C≡CCH₂O-； 

d）-（CH₂）nCOO-，其中n=1～4，优选n=3； 

e)其中优选对位取代的结构； 

特别地，当R1是-(CH2）nOm-，m=0时，n=0；当m=1时，n=1～4。 

本发明中通式I是维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的硝基氧基新衍生物或其药学可接受的盐或立体异构体；通式II是维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的呋咱氮氧基新衍生物或其药学可接受的盐或立体异构体。 

依照本发明的化合物，分子中含有能够成盐的氮原子，可通过与相应的有机酸或无机酸在有机溶剂中反应转化成相应的盐类。 

有机酸可为：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸可为硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。 

本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，存在形式可为光学纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体的外消旋混合物、外消旋物或外消旋混合物。本发明的包括通式I和II化合物的所有可能的异构体、立体异构体以及它们的混合物。 

本发明的优选化合物如下：