[发明专利]一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种奥扎格雷化合物、制备方法及其药物组合物。 

背景技术

血栓性疾病是目前危害人类生命健康的主要疾病之一，尤以心脑血管疾病为重。全世界因心脑血管疾病引起的死亡率已位于总死亡人口的第二位，预计到2020年将上升至第一位。我国心脑血管疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，据统计，我国每年新发脑栓塞和心栓塞病人在200万人以上。 

奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的首个特异性血栓素合成酶A2（TXA2）抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGHz）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PG12的平衡异常，达到治疗缺血性脑血管病之功效。 

此外，奥扎格雷还具有抑制脂质过氧化作用，能减少自由基的生成，并可直接清除自由基，提高脑组织对缺氧条件的耐受力。在临床上广泛应用于缺血性脑血管病，包括急性脑梗死的治疗并取得较好的疗效。 

其制剂由注射用奥扎格雷钠、奥扎格雷钠葡萄糖注射液、奥扎格雷钠氯化钠注射液和奥扎格雷钠注射液。 

由于奥扎格雷在水溶液中不稳定，可部分异构化，从而使疗效降低。“奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究”【于明，等.奥扎格雷钠氯化钠注射液中特定杂质的研究[J].中国药师，2012，15（10）：1421-1423】还确定了奥扎格雷钠氯化钠注射液中存在两种特定的杂质，即杂质I和杂质II，并初步确定了两个特定杂质的结构，其中杂质I为原料合成工艺中的副产物，杂质II为奥扎格雷的同分异构体，与制剂中奥扎格雷钠的降解有关。所以适宜制成冻干制剂，从而保证奥扎格雷的稳定性。 

目前上市的注射用奥扎格雷钠为奥扎格雷与适量氢氧化钠制成的无菌冻干品，临床上用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。 

此外，现有技术中还公开了多种注射用奥扎格雷钠，如CN1568977A公开了一种以奥扎格雷、NaOH、甘露醇和右旋糖酐制成的冻干粉针剂。 

CN101756911A公开了一种新的奥扎格雷制剂及其制备方法，该方法主要包括以下步 骤：（1）将处方量的奥扎格雷钠原料与氢氧化钠加入适量注射用水中，充分溶解；（2）超滤除热原；（3）调节pH；（4）除菌过滤灌装；（5）冻干加塞。 

CN101695475A公开了一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，该奥扎格雷钠注射剂主要由活性成分奥扎格雷和辅料氢氧化钠、枸橼酸组成。本发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋形剂为甘露醇和/或山梨醇，可任选一种或两种任一药用比例组合，亦可不加任何一种赋形剂。 

虽然上述冻干制剂在一定程度上改善了其稳定性，但是，其冻干粉针的复溶性很差，复溶后溶液中有色点、色块现象，溶液浑浊，澄清度较差，有悬浮的不溶性微粒等。注射用奥扎格雷钠通过注射粉针的形式在临床上使用，使用时通常与注射液配伍后静脉输液。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。 

为了解决现有技术中的问题，本发明人从原料药入手，经过大量的试验后制备出了一种奥扎格雷新晶型化合物，该新晶型化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而利用该新晶型化合物制备的冻干粉针剂的复溶性良好、与注射液配伍后不溶性微粒变化较小。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种奥扎格雷化合物，本发明的奥扎格雷化合物对湿度、温度和光照的稳定性明显优于现有技术的奥扎格雷，而采用该奥扎格雷化合物制备的冻干粉针剂的复溶性良好、与注射液配伍后不溶性微粒变化较小，从而解决了现有技术中的问题。 

本发明的第二目的在于提供所述的奥扎格雷化合物的制备方法。 

本发明的第三目的在于提供含有上述奥扎格雷化合物的药物组合物。 

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 

一种奥扎格雷化合物，其中，所述的奥扎格雷化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其结构式如式（I）所示： 

式（I）。