[发明专利]一种造影剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医学诊断成像领域，特别涉及一种同时具有磁共振成像和荧光成像功能的造影剂，及其制备方法和应用。

背景技术

据自然生物技术（Nature Biotechnology2007年，第25卷，217页）报道，生物医学成像技术在肿瘤的早期发现中起着非常重要的作用，其中磁共振成像和荧光成像是目前使用的最广泛也是最有效的成像技术。常用的磁共振造影剂有顺磁性配合物和超顺磁性纳米粒子两种。其中顺磁性配合物造影剂作为T1造影剂，尤其以钆喷酸葡胺（马根维显）在临床中应用最为广泛，然而已经有报导显示大剂量的使用马根维显易于引起肾源系统性纤维化，对人体有害。而超顺磁性纳米粒子作为目前常用的T2造影剂，主要代表为超顺磁性四氧化三铁纳米粒子，虽然具有很高的成像灵敏度，但是因为T2成像的低信号容易被出血干扰，也影响了它的实际应用。虽然现在已经有报道通过合成复合粒子来实现T1-T2双模式成像，但其复杂的合成步骤以及两种成像模式之间的干扰，使得其成像效果并不理想（[1]Biomaterials2011年，第32卷，4584页；[2]Advanced Materials2011年，第23卷，5392页）。

因为磁共振成像可以提供高分辨率的三维结构信息，而荧光成像是在细胞尺度上进行的可视化观测，因此，二者的结合与独立成像比较，可以很大程度上增加诊断的准确性。目前常见的制备荧光和磁共振成像的双模式造影材料的方法是通过将顺磁性离子和量子点结合或者通过包覆的方法将磁性核和荧光团复合而实现的（[1]Angew Chem Int Edit2010年，第49卷，3976页；[2]J Am Chem Soc2007年，第129卷，8698页）。但是这些方法受到量子点毒性以及荧光集团稳定性的影响，限制了其在生物方面的应用。因此，发展一种可以同时实现T1-T2双模式磁共振成像和荧光成像的造影剂以用于疾病诊断已成为本领域亟需解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种弛豫率高、毒性低和荧光量子产率高的造影剂，及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明提供了一种造影剂，所述造影剂以Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子为内核，以二氧化硅包覆层为外壳。

优选地，所述造影剂的粒径为160～200nm，比表面积为500～700m²/g，平均孔径为2～5nm。

优选地，所述内核的粒径为150～180nm，比表面积为150～250m²/g，平均孔径为3～10nm，所述外壳的壳层厚度为10～20nm。

本发明提供的造影剂为核壳型二氧化硅包覆的Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子，具有良好的弛豫率，可用于磁共振血管成像及T₁-T₂双模式磁共振成像，还能提供多波段生物荧光成像，同时可提供高分辨率的双光子生物荧光成像，实现了磁共振和荧光成像的多功能，可用于医学成像诊断。

该造影剂的内核Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子为钴氰酸根配合物纳米立方，其具有面心立方的金属有机框架结构，不但比表面积大，内部孔洞多，可以很好地和水分子结合以达到理想的磁共振成像效果，而且也能保留锰离子的光学性能。通过单一材料取代复合粒子的思路，内核在二氧化硅的包覆下形成有较好生物相容性的核壳结构纳米立方，可有效避免不同类型造影剂合成为复合造影剂的不良效果。

本发明还提供了一种造影剂的制备方法，其包括如下步骤：

1）将锰盐和聚乙烯吡咯烷酮溶于水和乙醇的混合体系中，获得溶液A；

2）将钴氰酸盐溶于水中，获得溶液B；

3）将步骤2）中得到的溶液B加入步骤1）中得到的溶液A中，搅拌、离心，获得Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子；

4）将步骤3）中得到的Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子分散到乙醇溶液中，加入氨水后再加入正硅酸四乙酯，搅拌、离心，即获得以Mn₃[Co(CN)₆]₂纳米粒子为内核，以二氧化硅包覆层为外壳的造影剂。