[发明专利]一种左旋吡喹酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗寄生虫药物的制备方法，尤其是涉及一种左旋吡喹酮的制备方法。

背景技术

吡喹酮（Praziquantel），又名环吡喹酮，是一种广谱性抗寄生虫药物。它抗蠕虫谱很广，对肺吸虫、血吸虫、华支睾吸虫、包虫、囊虫孟氏裂头蚴等都有杀灭作用，而且毒副作用小，吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。

吡喹酮其由于耐药性，片剂的单重已达到600mg，难以吞咽；科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过研究发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效成分，甚至是该药的苦味主要来源；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。近期，世界卫生组织呼吁生产左旋吡喹酮，以提高药效。

在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾等，另外，其合成工艺路线较长，反应条件也比较苛刻，而且最后成品收率很低，杂质含量较高。

发明内容

为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种左旋吡喹酮的制备方法，该方法操作简单，避免了大量有毒易挥发有机溶剂的使用；反应液可以循环使用，降低了废物排放，绿色环保；并提高了左旋吡喹酮的质量和收率。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）将1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮磷酸盐化合物与碱性化合物在溶剂中进行中和反应得到1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮反应液（吡喹酮胺）；

（2）将步骤（1）反应液去除水相，向有机相溶液中加入L-酒石酸拆分剂，加热至完全溶解后，冷却结晶得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐粗品； 

（3）将步骤（2）中得到酒石酸盐粗品在溶剂中重结晶，得到中间体左旋吡喹酮胺酒石酸盐化合物；

（4）在碱性化合物存在下，步骤（3）中得到的左旋吡喹酮胺酒石酸盐化合物与环己甲酰氯在有机溶剂中进行环己甲酰化反应，得到左旋吡喹酮粗品；

（5）步骤（4）所得左旋吡喹酮粗品加入有机溶剂，用活性炭进行脱色，洗涤过滤重结晶得到精制左旋吡喹酮；

（6）步骤（5）所得的精制左旋吡喹酮经真空干燥后制备得到成品。

优选地，步骤（1）中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种以上的任意组合，所述碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、乙基二异丙基胺中的一种或任意两种的组合物。所述碱性化合物可以采用无机碱或者有机碱。

优选地，步骤（2）中，所述L-酒石酸拆分剂的结构式如（I）所示： 

                                                 

（I）

其中，R为氢、乙酰基、苯甲酰基以及取代的苯甲酰基中的一种，L-酒石酸拆分剂与1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮磷酸盐的摩尔比为0.75～1.25：1；结晶温度为-20～40℃，结晶时间为1～12小时。

优选地，步骤（3）中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种以上的任意组合，所述重结晶温度为-20～60℃，重结晶时间为1～12小时。

优选地，步骤（4）中，所述碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、乙基二异丙基胺中的一种或任意两种的组合物；碱性化合物与左旋吡喹酮胺酒石酸盐化合物的摩尔比为2～8：1。所述碱性化合物可以采用无机碱或者有机碱。

优选地，步骤（4）中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；环己甲酰化反应温度为-10～25℃，反应时间为1～5小时。

优选地，步骤（5）中，所述有机溶剂为丙酮、丙酮/正戊烷、丙酮/正庚烷中的一种；重结晶的温度为-20～25℃；重结晶时间为3～24小时。