[发明专利]含聚吡咯烷酮的自组装药物载体微胶囊体系

说明书

技术领域

本发明涉及一种含聚吡咯烷酮的自组装药物载体微胶囊体系，特别是涉及一种具有癌症细胞靶向性的嵌段高分子材料药物载体微胶囊的制备方法。属于高分子化学及聚合物技术领域。

背景技术

癌症已成为危害人类健康的最主要疾病，治疗癌症的重要手段之一是药物治疗，然而许多抗癌药物存在着难溶于水、稳定性差等缺陷。如喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶等都因溶解度差而难以被生物体很好地利用，解决其水溶性问题是这类药物制剂临床应用的关健。此外，肿瘤治疗和诊断药物其作用大多是非选择性的，一些正常组织器官常有较多分布，治疗剂量下对正常组织器官毒副作用大。故解决如何增溶难溶性抗癌药物以及增加药物稳定性、提高对癌细胞的选择性迫在眉睫。因此，寻找一种可靠的靶向药物载体是解决以上两个问题的关键。

高分子胶束药物载体一般采用的都为线性高分子胶束。Bae课题组开展的研究工作最为引人注目，其在所发表的研究论文中指出，以腙键将Dox键连到聚合物主链上，并利用癌细胞微环境中pH呈弱酸性使腙键断裂，实现了Dox的靶点释放。而且，Bae于2005年在Molecular BioSystems杂志上发表的一篇论文（Bae Y, Jang W-D, Nishiyama N, Fukushima S, Kataoka K. Mol BioSyst 2005; 1(3): 242-250.），首次同时将Fol和Dox分别键连到PEG以及PASP（聚天冬氨酸）上，从而兼具药物的靶向传递以及靶点释放多功能性，流式细胞实验（FCM）表明细胞对聚合物胶束的摄入量较不含Fol的聚合物胶束有明显增加。Gong Shaoqin课题组也从事了相似的研究。其以聚马来酸                                                己内酯无规共聚物为内核，PEG为壳，制备了聚合物纳米胶束。以腙键连接Dox，并利用Fol修饰了PEG端基，制备了pH敏感型靶向载药胶束，测试了细胞摄入量以及细胞毒性，证明在酸性条件下Dox由于腙键的断裂而快速释放（Yang X, Grailer JJ, Pilla S, Steeber DA, Gong S. Bioconjugate Chem 2010; 21(3): 496-504.）。

尽管线性聚合物胶束作为水难溶性药物的载体，在递药过程中已显示出巨大的优势和潜力，但仍然存在胶束稳定性差、增溶效果不明显、药物释放率低的问题。目前聚合物胶束的载药量通常只能达到5%左右，要获得更高的载药量很困难。研究发现，聚合物通过化学键连接药物单体，可达到较高的载药量。而线性嵌段共聚物负载能力往往偏低，但如果过多键连药物分子其胶束结构又不稳定。而星型聚合物可以克服这个不足。

上海交通大学颜德岳（Liu J, Pang Y, Huang W, Huang X, Meng L, Zhu X, Zhou Y, Yan D. Biomacromolecules 2011; 12(5): 1567-1577.）合成了树枝状聚磷酸酯-聚乳酸嵌段共聚物应用于药物载体研究，包裹Dox后对海拉细胞有明显抑制作用。另一具有代表性的研究是中国科技大学刘世勇，利用功能化环糊精制备了用Fol和Dox修饰的聚马来酸酐星型聚合物，同时键连了对磁共振效应敏感的钆元素，在小鼠实验中发现，聚合物胶束在肝、肾部位的聚集有明显加强（Liu T, Li X, Qian Y, Hu X, Liu S. Biomaterials 2012; 33(8): 2521-2531.）。

但是，由于星型聚合物中聚合物结构较为复杂，所制备的药物载体出现生物相容性差，药物包载能力下降，dendrimer表面药物分子水溶性降低等问题。此外，dendrimer结构复杂，合成成本较高。这些问题都限制了星型聚合物纳米载药系统的应用。因此，不论是性聚合物还是普通星型聚合物药物载体，并不能同时具备：药物靶向性，高药物负载能力，胶束结构稳定，靶点释放的pH敏感性，生物相容性高这几项对聚合物药物载体系统的临床应用起至关重要作用的性能。

发明内容

本发明的目的是建立一种含聚吡咯烷酮的自组装药物载体微胶囊体系，该药物载体微胶囊具有以下优点：属于纳米微粒；可实现药物对癌细胞靶向传递以及癌细胞内pH敏感性释放；载药量大；稳定性好；其靶向功能可有效减小药物对正常组织器官毒副作用。