[发明专利]一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法，所述的冻干粉针剂含硼替佐米和甘露醇，不含有机溶剂。其制备方法如下：硼替佐米溶解在甲醇中，加入甘露醇，分散均匀，干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。本发明将甘露醇加入到硼替佐米的甲醇溶液中，使硼替佐米与甘露醇充分反应，完全形成复合物，大大提高了硼替佐米的溶解度，缩短了配药时间，且产品复溶迅速。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。

易文渊等在《蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展》(《国外医学药学分册》，2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib，VelcadeTM，PS-341)、dansyl-phenylalanyl-1eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醛肽类具有更强的蛋白酶体抑制作用。此类抑制剂作用可逆，与活性位点结合与解离的速度均较慢，在体内作用时间长，不易氧化失效，代谢稳定。此外，硼酸肽类比醛肽类更具选择性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制剂。因此，硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。其中，PS-341选择性高，副作用小，是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。

目前仅有注射用粉针上市，规格为1mg和3.5mg，由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在药物制备过程中存在两大难点，一是主药难溶；二是容易氧化，成品中氧化杂质含量高。现有制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加很快，给用药带来一定的安全隐患。

CN102784114A采用将硼替佐米与多元醇类赋形剂混合研磨的方法，使两者在研磨过程中充分混合，加入注射用水后形成均匀的混悬液，搅拌十几分钟可以全部溶解，避免了加热、超声等方法的使用，可以有效避免药品杂质在配药过程中的增大。同时为了增加稳定性，另外加入了抗氧剂。但研磨增加了药物被污染的机会，同时抗氧剂的加入给临床用药带来安全性隐患。

CN103212055A公开了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法，药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，叔丁醇使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，解决了硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性问题；而药物活性成分氯化钠的添加，则使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能。加入了叔丁醇，且有微量残留，会给患者带来安全隐患。

CN103070835A公开了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。但同样含有有机溶剂残留，且配药时首先对叔丁醇进行了加热，并制成了水溶液，水加入过早不利于硼替佐米的溶解。

CN103142509A提供一种硼替佐米药物组合物，所述药物组合物包含质量比为1:2～100的硼替佐米和氨基酸。本发明可有效提高硼替佐米溶解度。但氨基酸本身具有药效，同样给患者用药带来隐患。