[发明专利]成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR-3)抑制物和治疗的方法

说明书

本申请是中国专利申请200980141656.2的分案申请，原申请的申请日是2009年10月15日，发明名称是“成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR-3)抑制物和治疗的方法”。

本发明属于免疫学和癌症治疗。更具体地，本发明涉及与人成纤维细胞生长因子受体3(FGFR-3)(SEQ ID NO11)结合的人抗体。FGFR又称作CD333、ACH、CEK2、HSFGFR-3EX和JTK4。

FGFR-3已经显示参与癌症(包括多发性骨髓瘤、膀胱癌和尿道上皮细胞癌)的发展。FGF配体-受体结合诱导了受体二聚化和自身磷酸化，导致激活下游效应分子。FGFR-3信号传导能够调节广泛类型的细胞活动，如增殖、分化、移行、存活/凋亡、细胞骨架和细胞因子调节、以及内吞作用/胞吐作用。FGFR-3信号传导的过度激活已经被视为赋予肿瘤细胞生长或存活优势并因而有助于肿瘤恶性的重要事件。

全长FGFR-3具有2种剪接形式，称作FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)，它们因编码FGFR-3的第三IgG样结构域的备选外显子产生。FGFR-3也具有因DNA复制或翻译中错误所致的充分记录的突变体形式。鉴于FGFR-3信号传导途径在包括癌症的广泛类型疾病中的积极作用，故需要调节该途径的机制。

已经公开了阻断配体结合的抗FGFR-3抗体(Rauchenberger,R.等人,J.Biol.Chem.2003年10月3日;278(40):38194-205)。已经公开了与FGFR-3的野生型和突变体形式均结合的抗FGFR-3抗体(Martinez-Torrecuadrada,J等人,Clin.Cancer Res.2005年9月1日;11(17):6280-90；Trudel S等人,Blood2006年5月15日;107(10):4039-46)。已经公开了抑制配体介导的FGFR-3信号传导激活并抑制FGFR-3介导的肿瘤生长的抗FGFR-3抗体(Trudel S等人,Blood2006年5月15日;107(10):4039-46)。已经公开了作为联合疗法给予时增强顺铂的抗肿瘤作用的抗FGFR-3抗体(Deevi,D.等人,AACR2007年10月21-24日;Wang,W等人,EORTC200810月22-26)。

然而，本领域中需要具有一种或多种以下能力的抗体拮抗物：高度特异于FGFR-3的两种剪接形式(FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc))、内化FGFR-3和优选地还诱导FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)或其突变体形式降解并且与化学细胞毒剂联合使用时增强治疗功效和逆转化学抗药性。此外,所述抗体也优选对FGFR-3的突变体形式有活性、阻断FGF配体与FGFR-3结合、抑制配体诱导的FGFR-3信号传导途径、抑制FGFR-3介导的细胞活性或体外和体内抑制肿瘤生长。

本发明的抗体已经解决这些需求。所述抗体高度特异于FGFR-3的两种剪接形式(FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc))、内化FGFR-3并且优选地与细胞中的FGFR-3受体或受体突变体结合时还诱导受体降解、与化学细胞毒剂联合使用时增强治疗功效和逆转化学抗药性，以及对FGFR-3的突变体形式有活性、阻断FGF配体与FGFR-3结合、抑制配体诱导的FGFR-3信号传导途径、抑制FGFR-3介导的细胞活性并且抑制体外和体内抑制肿瘤生长。

本发明涉及与人FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)特异性结合的分离的抗体。

优选地，该抗体是在室温(20-25℃)具有约1×10^-8M或更小K_D的人抗体。

优选地，该抗体与人FGFR-3结构域2(SEQ ID NO12)特异性结合。

与人FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)特异性结合的本发明抗体包含具有序列GYMFTSYGIS(SEQ ID NO1)的CDRH1、具有序列WVSTYNGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO2)的CDRH2、具有序列VLGYYDSIDGYYYGMDV(SEQ ID NO3)的CDRH3、具有序列GGNNIGDKSVH(SEQ ID NO4)的CDRL1、具有序列LDTERPS(SEQ IDNO5)的CDRL2和具有序列QVWDSGSDHVV(SEQ ID NO6)的CDRL3。