[发明专利]高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度有机合成中间体D-2-氯丙酰氯的合成方法。

背景技术

氯丙酰氯是合成氨基酸衍生物-丙谷二肽的重要中间体，主要用于人体保健行业，是人体含量最丰富的氨基酸-谷氨酰胺的理想替代品。相对于谷氨酰胺，丙谷二肽的溶解度是谷氨酰胺的20倍，在储存和加热灭菌中也很稳定，可直接制备成输液制剂用于临床，健康人体长期静脉注射滴注丙谷二肽没有任何副作用及不良反应，不影响正常的肾功能。在公知技术中，现有的D-2氯丙酰氯的合成方法是使用食品级L-乳酸和氯化亚砜在催化剂作用下一锅煮法得到D-2氯丙酰氯，此方法产生副产物量多，产品和副产物不易分离，产生的大量高聚物无法循环使用，因而不适合化工厂经济循环使用，而且最后D-2-氯丙酰氯纯度不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料简单易得，物料经济循环，收率高，纯度高的D-2-氯丙酰氯合成方法。

所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，采用了L-乳酸甲酯氯代—水解—氯酰化的路线，步骤依次包括：

（1）合成D-2-氯丙酸甲酯

将氯化亚砜滴加到L-乳酸甲酯和吡啶的混合溶液中，真空搅拌，升温至55～90℃下反应1～5h，降温至25～35℃，抽气，洗涤，分离；

（2）合成D-2-氯丙酸

将2-氯丙酸甲酯在氢氧化钠溶液作用下水解，氯仿萃取；

（3）合成D-2-氯丙酰氯

将氯化亚砜滴加到D-2-氯丙酸和催化剂的混合溶液中，升温至70～80℃反应3～5h，真空精馏得产品；

其中：

步骤（1）中L-乳酸甲酯、吡啶、氯化亚砜的质量比为1∶0.005～0.015∶1.2～1.8；真空搅拌温度为-10～0℃，真空搅拌时间为1～5h；氯丙酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比1∶1～2，水解温度为0～10℃，水解时间为1～4h；氯化亚砜滴加温度为-10～0℃，滴加时间为1～3h；合成D-2氯丙酰氯选用的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三乙胺中的一种；步骤（3）D-2-氯丙酸、氯化亚砜和催化剂的重量比为1∶1.2～1.4∶0.005～0.015。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1、所选反应体系温度容易达到，不涉及高温高压，对设备要求低，操作更安全。

2、L-乳酸甲酯氯代反应结束后，采用拉真空保温，防止下步水解反应产生大量的盐，水解反应更彻底。

3、使用了催化剂，提高了D-2-氯丙酰氯的反应收率和纯度。

4、有机溶剂可以循环使用，减少了溶剂的用量，而且产生的废气易处理，是一条安全环保的绿色工艺路线。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的范围并不受实施例的任何限制。

实施例1

步骤a、合成D-2-氯丙酸甲酯

干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入L-乳酸甲酯110g和吡啶1.5g，冰盐浴降温至-7℃，滴加氯化亚砜140g，控制体系温度0℃以下，2h滴加完毕，冰盐浴下拉真空搅拌1h，后升温至80℃，回流4h，待反应液降至35℃，减压抽去气体SOCl₂、SO₂等气体，待气体基本抽完，加入30g自来水水洗10min，分得氯丙酸甲酯128g，收率99.2%，纯度99.6%。

步骤b、合成D-2-氯丙酸

带有搅拌的反应瓶中，加入氯丙酸甲酯120g，10℃以下滴加228g质量分数20%的氢氧化钠溶液，2h滴加完毕，10℃以下保温1h，加入氯仿200ml，浓盐酸酸化至pH=1，用氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸至液相90℃不出馏分后，开大真空（-0.095MPa以上），收集90～100℃馏分，收率82.5%，纯度98.5%。

步骤c、合成D-2-氯丙酰氯

干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入D-2氯丙酸100g，催化剂N,N-二甲基甲酰胺0.5g，降至-5℃，滴加氯化亚砜120g，-7℃反应3h，滴加完毕继续反应2h，后升温至75℃回流5h，停止反应，冷却至30℃，减压精馏收集30～35℃馏分，真空-0.095MPa以上。收率82.2%，纯度99.4%。

实施例2

步骤a、合成D-2-氯丙酸甲酯