[发明专利]一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备领域中的一种头孢噻利Δ³异构体的制备方法。

背景技术

头孢类抗生素具有高效、抗菌谱广等优势。硫酸头孢噻利（Cefoselis Sulfate）为第四代头孢菌素类抗生素，由日本藤泽药品公司和美国强生公司共同研制开发，1998年在日本上市。与第三代头孢菌素相比，其增强了抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌的活性及对β-内酰胺酶的稳定性，显著改善了对金葡球菌和绿脓杆菌等活性。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高、半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率较低，上述研究结果表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效的抗菌药，其市场前景非常看好。在该类抗生素的研究和技术评价中，需要重点关注原料药的合成以及质量控制，特别是杂质研究。硫酸头孢噻利可能产生的异构体杂质主要为头孢噻利Δ³异构体。

头孢噻利Δ³异构体的化学名称为：5-氨基-2-[[-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-3-烯-3-基]-1-（2-羟乙基）-1氢-吡唑鎓羧酸内盐，其结构式如说明书附图1所示。为了保证用药的安全与可靠，需对可能产生的异构体杂质进行充分的研究，并在此基础上结合安全性研究数据制订合理的质量控制方案，但目前利用全合成的方法很难得到头孢噻利Δ³异构体，而且目前对制备该杂质的方法鲜有报道，这影响了对硫酸头孢噻利原料与制剂产品的进一步开发与研究，所以如何能够制备得到头孢噻利Δ³异构体，且制备方法原料易得、操作简单、反应条件温和是目前丞待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢噻利Δ³异构体的制备方法，该方法原料易得、操作简单、反应条件温和、反应步骤少和成品纯度高。

本发明的目的是这样实现的：一种头孢噻利Δ³异构体的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）将头孢噻利或其药学上可接受的盐在碱溶液存在的条件下反应，得到反应液；所述方法还包括步骤（2）：将步骤（1）得到的反应液用稀酸调节pH值至3-8；所述方法还包括步骤（3）：将步骤（2）得到的反应液进行浓缩，将浓缩液进行反相高效液相色谱分离,得到头孢噻利Δ³异构体馏分；所述方法还包括步骤（4）：将步骤（3）得到的头孢噻利Δ³异构体馏分进行干燥，得到头孢噻利Δ³异构体；所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐选自头孢噻利、硫酸头孢噻利、盐酸头孢噻利中的一种或几种；所述的碱溶液为碱的水溶液，所述的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐中的一种或几种，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或几种，所述的碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾中的一种或几种、所述的碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱溶液的浓度为0.01-2摩尔/升，所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐的质量（g）与碱溶液的体积（ml）比为1：10-500，所述反应的温度为10℃-60℃，所述反应的时间为5分钟-360分钟；所述的反相高效液相色谱的吸附剂为十八烷基硅烷键和硅胶，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，所述水与乙腈的体积比为85:15-98:2；所述的干燥为冷冻干燥；所述的稀酸选自稀硫酸、稀盐酸中的一种或几种，所述稀酸的浓度为0.01-2摩尔/升。

本发明的要点在于一种头孢噻利Δ³异构体的制备方法。其药学原理是：（1）经过大量试验发现，头孢噻利在碱性条件下稳定性差，在较温和的条件下，可发生双键的转位，生成头孢噻利Δ³异构体。（2）利用反相高效液相色谱可以很好地对反应液进行分离纯化，得到头孢噻利Δ³异构体馏份。（3）采用冷冻干燥技术可以很好的保证头孢噻利Δ³异构体成品的稳定性及纯度。

一种头孢噻利Δ³异构体的制备方法与现有技术相比，具有原料易得、操作简单、反应条件温和、反应步骤少、成品纯度高、反应时间短和所用的仪器设备应用广泛、整个制备分离工艺过程稳定、重现性好等优点，将广泛的应用于化合物制备领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1是头孢噻利Δ³异构体的结构式图。