[发明专利]一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种采用超微粉碎技术制成的微粉化的普拉格雷及其盐及制备的产品，属于医药技术领域。 

背景技术

普拉格雷（prasugrel）是一个新型的抗血小板药物，已在欧洲和美国上市。同氯吡格雷（clopidogrel）相似，普拉格雷通过抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集从而发挥抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更强，起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，1993年由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，2009年在欧盟和FDA先后批准上市，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。 

目前普拉格雷在国外上市的制剂为片剂，普拉格雷片在国外主要用于医院临床。临床研究显示，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血作用，同时对心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险低20%，并且见效快、疗效好，有良好的耐药性及生物利用度。该品种在国外市场的良好疗效，必将激发其在国内市场的使用规模。 

普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，利用现有的制剂技术提高其水溶解性，改善生物利用度，成为现在一项热门的课题。 

超微粉碎是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的粉末(＜10μm)。但是目前，药物领域的技术人员主要是将超微粉碎技术应用于中药，迄今为止，几乎没有将超微粉碎技术应用于化学药品西药方面，以改善化学药品的制剂方面所存在缺陷的应用。 

现有技术CN102675338A公开了一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物，其中微粉化普拉格雷，其90%累积体积处的粒径在25μm以下。 

一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有普拉格雷的固体制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶出性对于该领域专业技术人员而言是困难的。 

仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种pH条件下都具有较好的溶出特性才能有效的保证药物在不同人群体内都能发挥相应作用。 

事实上，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了普拉格雷的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。因此，寻找适于临床使用的具有令人满意的生物利用的微粉化普拉格雷的药学制剂成为当前临床治疗的迫切需要。 

发明内容

针对普拉格雷及其盐存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现普拉格雷及其盐化合物颗粒粒径并非与其药代动力学效果成正比小，将超微粉碎技术应用于普拉格雷及其盐化合物的制备中，得到处于特定粒径的微粉化普拉格雷及其盐化合物的颗粒，可显著提高其水中的溶解性，产生了意想不到的效果，大大改善了生物利用度，从而完成了本发明。 

本发明的目的在于提供一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物，其粒径为3-10μm。普拉格雷分子式C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量373.44，结构式为： 

所述的普拉格雷及其盐包括普拉格雷、盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷、富马酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、盐酸普拉格雷醋酸合物、富马酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物。 

本发明还提供了一种微粉化普拉格雷及其盐的化合物的方法，即将普拉格雷及其盐进行预粉碎，制成粒径为70-150μm颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为3-10μm细粉。 

作为本发明一优选实施方案，预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。