[发明专利]一种盐酸阿扎司琼的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）、通过6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯与氢氧化钠、无水乙醇、水以及盐酸制备得C₁₀H₈ClNO₄的粗品，即盐酸阿扎司琼中间体的粗品；

（2）、通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼中间体的粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼中间体的精制品；

（3）、将盐酸阿扎司琼中间体的精制品与3-氨基奎宁胺盐酸盐、三乙胺、N-羟基丁二酰亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺、三氯甲烷进行反映，制得盐酸阿扎司琼粗品；

（4）、通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼。

2.权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）制备盐酸阿扎司琼中间体粗品

S1、取浓盐酸与纯化水以重量比为1：0.9~1.2的比例配制得稀盐酸；

S2、在反应釜内添加纯化水，加入氢氧化钠，其中氢氧化钠与纯化水的重量比例为1：19~21，并搅拌至氢氧化钠完全溶解，再加入无水乙醇，并降温至25～30℃，最后加入6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯，不断搅拌，并用TLC跟踪反应，直至原料反应完全后，制得反应液A，备用，其中，6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的质量：氢氧化钠的质量：无水乙醇的体积为1：0.45~0.5：3.8 ~4，质量以g 计，体积以ml计；

S3、将反应液A滴加到稀盐酸中，并搅拌60分钟，得到盐酸阿扎司琼中间体的粗液，备用，其中，反应液A中的稀盐酸6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯与稀盐酸的质量比为1：4.5~5；

S4、将盐酸阿扎司琼中间体的粗液，过滤，期间采用无水乙醇淋洗，得到滤饼，将滤饼于55~65℃的热风干燥3.5~4.5小时，得盐酸阿扎司琼中间体粗品，备用；

（2）、制备盐酸阿扎司琼中间体的精制品

S5、在一反应釜中加入无水乙醇以及纯化水，搅拌的过程中加入盐酸阿扎司琼中间体粗品，加热至有回流产生，保持10分钟后，搅拌下冷却至10～15℃，该步骤中，盐酸阿扎司琼中间体粗品、无水乙醇以及纯化水的质量比为1：20~22：2~4；

S6、继续搅拌2~3小时后过滤，所得的固体用乙醇淋洗后在于55~65℃的热风干燥4~6小时，既制得盐酸阿扎司琼中间体的精制品，备用；

（3）、制备盐酸阿扎司琼粗品

S7、在另一反应釜中加入三氯甲烷，在搅拌的条件下加入盐酸阿扎司琼中间体的精制品、3-氨基奎宁环胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺，降温至10～20℃后滴加三乙胺，滴加完毕后再加入N,N’-二环己基碳二亚胺，用TLC跟踪反应，直至盐酸阿扎司琼中间体的精制品转化完全，得到反应液B，其中，各组分的质量比为--盐酸阿扎司琼中间体精制品：3-氨基奎宁环胺盐酸盐：N-羟基丁二酰亚胺：三乙胺：N,N’-二环己基碳二亚胺=1：0.9~1：0.5~0.6：0.9~1：1.6~1.8；盐酸阿扎司琼中间体精制品的质量：三氯甲烷的体积=1：16~17，其中质量以g计，体积以ml计；

S8、往反应液B中加入纯化水，纯化水的加入量为S7中加入的三氯甲烷的体积比为1：1.6~1.8，搅拌下滴加浓盐酸至pH=1～2后再继续搅拌1~1.5小时，过滤，用纯化水淋洗，并将滤液分液，滤液分液后保留水层A； 

往水层A中加入乙酸乙酯，加入的乙酸乙酯的体积与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1：4~6，搅拌5~8分钟，静置分液，并保留水层B；

往水层B中加入三氯甲烷，搅拌的条件下滴加浓度为40％的NaOH溶液至pH=10，然后再进行分液，收集三氯甲烷层A，同时将分液后的其他层的液体用三氯甲烷搅拌萃取2次，得到三氯甲烷层B，将三氯甲烷层A和三氯甲烷层B合并，加入浓度为10％氯化钠的水溶液，搅拌洗涤，弃去水层后再加入Na₂SO₄，搅拌干燥1~1.5小时后进行过滤，收集滤液A，滤饼用三氯甲烷淋洗，得到滤液B；加入三氯甲烷、10％氯化钠的水溶液与S7中加入的三氯甲烷的体积比为4~5：1：5~7；加入的Na₂SO₄的质量与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1：9~10，其中质量以g计，体积以ml计；

S9、滤液A和滤液B合并后于40～45℃减压浓缩，浓缩至干，然后加入无水乙醇，搅拌溶解至溶液澄清后，控制该澄清的溶液在10～15℃的条件下滴加浓盐酸至pH=1~2，搅拌2h后进行过滤，所得固体于55~65℃的热风干燥3.5~4.5小时，得到盐酸阿扎司琼粗品，备用，该步骤中加入的无水乙醇与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1：1.7~1.8；

（4）、盐酸阿扎司琼的精制

S10、将盐酸阿扎司琼粗品加入到含无水乙醇以及纯化水的液体中，搅拌加热至固体溶解，并趁热过滤，得到滤液C，盐酸阿扎司琼粗品与无水乙醇以及纯水的质量比为1：2：1.3~1.5；

S11、在滤液C中加入无水乙醇，回流10分钟，该步骤的无水乙醇与盐酸阿扎司琼粗品的质量比为2.8~3.5：1；并搅拌降温至10～20℃，2小时后过滤，所得固体于55~65℃的热风干燥5.5~6.5小时，即制得盐酸阿扎司琼。