[发明专利]有机无机复合中空磁性超声成像造影剂体系

说明书

技术领域

本发明涉及一种医疗检测用造影剂，尤其涉及一种具有磁性功能的多层有机/无机复合结构的纳米微球，属于医学技术领域。 

背景技术

近年来，分子影像技术由于其能够为活体组织的疾病诊断和监控提供重要的信息而得到广泛的关注（Campbell R. E., Chang C. J. Curr Opin Chem Biol, 2010, 14(1):1-2.）。在众多成像模式中，超声成像作为一种无创伤的生物医学成像模式，由于其具有成像和诊断安全及时、价格低廉、轻便快捷、运用广泛等优点而具有重要的研究价值。然而不同生物组织之间回波信号的不同常常会妨碍诊断的准确性，为了更好地得到特定组织的准确信息，人们通常采用加入超声成像造影剂的方法来实现（R. Díaz-LóPIBz, Tsapisa N., Libong D., et al. Biomaterials, 2009, 30(8):1462-1472.）。 

通常所用的造影剂主要为微泡，其外壳为糖类、蛋白质等两亲性小分子或多聚物构成，内部填充C₃F₈、SF₆等气体形成囊泡(Ferrara K. W., Borden M. A., Zhang H. Acc Chem Res, 2009, 42(7):881-892.)。这些造影剂可以改变或者增强超声回波信号以及提供更好的表面或者组织信息。然而由于拉普拉斯压力、血压、氧化新陈代谢以及超声波的作用，这些气体微泡在注入血液中几秒钟之后就被溶解和破裂，且粒径难以控制(Schutt E. G., Klein D. H., Mattrey R. M., et al. Angew Chem Int Ed, 2003, 42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和机械稳定性，且具有较大的空腔，在造影模式下可以产生较强回波信号，可解决上述问题。Hall等(Lin P. L., Eckersley R. J., Elizabeth A. H. Adv Mater, 2009, 21(38-39):3949-3952.)以PIB球为模板，用聚烯丙基酸盐酸盐(PAH) 改变表面电荷制备了粒径为2.8μm的空心微球，壳层厚度小于30nm，并研究了其在不同机械指数条件下的超声成像效果。线性超声成像( B-model) 结果显示，这种中空SiO₂小球在水环境下具有很强的超声信号。然而这类方法仍具有一定的局限，如中空SiO₂小球的尺寸太大，并没有达到纳米级结构，难于用于活体成像，且未进行官能团修饰难以进行进一步连接。因此，目前临床中使用的造影剂还不能同时兼顾良好生物相容性、机械稳定性、靶向性能、纳米结构、可进行官能团修饰等要求。 

发明内容

本发明针对以上问题，本文提供了一种有机无机复合中空磁性超声成像造影剂体系，其是一种多层有机/无机复合结构磁性纳米微球，具有中空型无机/有机/无机三层复合结构： 

位于微球中心的是空腔，内部填充空气；

中间层为高分子层，为聚甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物；

空腔与中间层之间为四氧化三体磁性纳米粒子，通过配位键或离子键沉积于高分子层内表面；

外层为有介孔的二氧化硅纳米粒子，通过氢键作用吸附与高分子层外部。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

1）核/壳聚合物微球双层纳米微球的制备

该微球是基于一种核/壳聚合物微球双层纳米微球而制备的。首先利用异丁烯与甲基丙烯酸进行共聚得到单分散纳米微球，其为以下化学式所示结构：

其中x为5~50的整数；

y为0~15的整数；

2）制备双层纳米微球外层交联结构

然后将上述单分散纳米微球与聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯，通过溶液自由基共聚方法，得到微球外层结构，其为以下化学式所示结构：

其中n为0~50的整数

3）通过“自分散”聚合反应制备核/壳聚合物微球双层纳米微球

利用双层纳米微球的表面的羧基可与二氧化硅表面的硅羟基产生氢键作用，使二氧化硅在聚集体表面水解并缩聚形成壳层结构。其相互作用化学式如下所示：

4）空心高分子-二氧化硅纳米微球的制备