[发明专利]利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法

说明书

技术领域

本发明的目的是合成活性药物成分拉帕替尼及其盐的新方法。

背景技术

拉帕替尼是用于治疗晚期转移性肺癌的活性药物成分，目前由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）（GSK）在商品名Tykerb下销售。

根据制造商的说明书，商业化产品Tykerb含有式（I-bis）的作为二甲苯磺酸盐单水合物的拉帕替尼：

其化学名称为N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)单水合物，CAS RN388082-78-8，熔点为250-256℃。

这种物质可以按照现有技术的教导例如US7,157,466中所包含的那些教导来制备。具体来说，在所述参考文献中，实施例10和11示出了从无水二甲苯磺酸盐开始制备二甲苯磺酸盐单水合物。

上述方法的主要缺点在于所述中间体、例如在游离形式下具有醛官能团的中间体溶解性不良，由此导致生产率低。在已知技术的其他方法中，氢化锡中间体的使用引起与废物处理相关的问题。总的来说，用于制备拉帕替尼的已知方法具有总摩尔产率低的缺点。

发明内容

本发明解决的问题涉及提供用于制备拉帕替尼及其盐的改进的方法，所述方法允许至少部分克服与现有技术相关的上述缺点。

所述问题通过如权利要求书中概述的拉帕替尼合成方法来解决，所述权利要求书的定义是本说明书的不可分割的一部分。

根据后文中所指出的利用非限制性实施例提供的优选实施方式的描述，本发明方法的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1示出了本发明的用于合成拉帕替尼的方法的反应路线。

图2示出了本发明的优选实施方式的用于合成拉帕替尼的方法的反应路线。

具体实施方式

本发明涉及用于制备式（I）的拉帕替尼或其盐的方法：

所述方法包括下列步骤：

（a）式（II）的化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇或其盐：

（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的N-保护的-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇：

其中R选自甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、9-(2-磺基)芴基甲基氧基羰基、9-(2,7-二溴)芴基甲基氧基羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氧基羰基（Tbfmoc）、2-氯-3-茚基甲基氧基羰基（Climoc）、苯并[f]茚-3-基甲基氧基羰基（Bimoc）、2-磷基乙基氧基羰基（Peoc）、1-甲基-1-(三苯基磷基)乙基(2-三苯基磷基异丙基)氧基羰基（Ppoc）、1,1-二甲基-2-氰基乙基氧基羰基、2-丹酰基乙基氧基羰基（Dnseoc）、2-(4-硝基苯基)乙基氧基羰基（Npeoc）、间氯对酰氧基苯甲基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基（Fmoc）、甲酰基(CO)H、乙酰基CH₃(CO)、三氟乙酰基CF₃(CO)、二氟乙酰基CHF₂(CO)、单氟乙酰基CH₂F(CO)、三氯乙酰基CCl₃(CO)、二氯乙酰基CHCl₂(CO)、单氯乙酰基CH₂Cl(CO)、2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基；

（c）式（IV）的中间体的转化，以得到式（V）的N-保护的-N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺：

其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O-Ms（甲磺酸酯）、O-Ts（甲苯磺酸酯）、O-Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；

（d）式（V）的中间体与式（VI）的3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺的反应，以得到式（VII）的N-保护的拉帕替尼：

其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；