[发明专利]FVIII肽和它们用于耐受化血友病患者的用途

说明书

本申请是申请日为2008年12月03日、中国申请号为200880119313.1、发明名称为“FVIII肽和它们用于耐受化血友病患者的用途”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种肽。具体地说，本发明涉及可衍生自因子VIII(FVIII)的肽。这些肽可以用来减少或阻止因子VIII抑制物抗体(factor VIII inhibitor antibody)的形成，例如在A型血友病治疗和获得性血友病中。

发明背景

血友病

血友病(haemophilia)属于一类遗传性血液病症，包括A型血友病、B型血友病(克里斯马斯病(Christmas disease))和血管性血友病(Von Willebrand′s disease)。

在血友病中，血液凝集能力由于某种关键的凝血因子的部分或全部缺失而严重降低，导致出血时间增加。A型血友病是一种因子VIII缺陷，而B型血友病是一种凝血因子DC缺陷。在这两种疾病中，出问题的基因存在于X染色体上，所以这些症候是X连锁的。A型血友病的常见程度是B型血友病的五倍。

血友病是一种终身性、遗传性的基因疾病，影响女性(作为携带者)和遗传了这种症候的男性。大约三分之一的新确诊病例没有过往家族史。这种疾病在全世界都有出现，在所有种族中均有发生。在英国大约有6000人患有血友病。

血友病人(haemophiliacs)在受伤后发生长时间的出血。外伤，如切割伤或擦伤，通常不会造成严重问题：往往可以通过施加一定程度的压力和包覆伤处(例如用石膏)。

主要的问题是向关节、肌肉和软组织中的内出血，这些可能自发发生。内出血，例如向脑中的出血，非常难以处理，且可能致命。关节中的重复出血会导致剧烈疼痛，并可导致关节炎和/或致残的长期性关节损伤。

血友病的治疗通常是通过补充(replacement)缺失的凝血因子。在轻度或中度的血友病中，可以在发生出血时进行注射(应求式(on-demand)疗法)。但是，在严重血友病中，则有规律地进行预防性注射，以帮助血液凝集并最大程度地减小长期性关节损伤的可能性。

A型血友病凝血因子补充疗法的一个潜在的严重麻烦是会产生可中和因子III的促凝血功能的抗体。因子III抑制物在大约25%的严重A型血友病人中出现。由于先天性A型血友病人可能具有FVIII基因缺陷，抑制物的合成是一种针对为了预防或治疗出血事件而施用的外来蛋白的同种异体免疫应答。

CD4+T细胞在针对FVIII的免疫应答中扮演着中枢角色。FVIII被抗原呈递细胞(APC)摄取后，经过蛋白酶降解成为肽片段(Reding et al(2006)Haemophilia12(supp6)30-36)。然后这些肽以与II类MHC分子结合的形式被提呈在APC的表面。然后，这样的复合物被对FVIII特异性的CD4+细胞的T细胞受体所识别。在合适的共刺激信号的存在下，这种识别作用最终导致CD4+细胞去指导B细胞合成抗体。

抑制物形成的频度最开始随着因子VIII治疗的次数增加而增加，但是在暴露50-100天后似乎达到平台。抑制物形成在严重血友病中比在轻度或中度血友病中常见得多，而且某些分子缺陷，最明显的是因子VIII轻链中的大段缺失和无义突变，似乎引起抑制物形成的倾向。补充因子的浓度、类型(纯化的或重组的)、以及治疗历史等参数也会影响抗体生成的可能性。

如何管理携带抑制物的血友病患者是人们正面临的挑战。使用脱敏(desensization)技术的免疫耐受诱导(ITI)在一些携带抗因子VIII同种抗体的患者身上获得了成功。这种治疗手段要求患者正在接受因子补充疗法，因此是一种长期性的策略。

虽然ITI可能取得成功，但有相当一部分(大约30%)的患者对ITI无应答。抑制物效价高的患者对治疗应答的可能性低得多。另一个明显起作用的因素是开始ITI时的年龄，当患者大于20岁时成功率大大降低(Hay et at(2005)Seminars in Thrombosis and Hemostasis32:15-21)。