[发明专利]一种尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒及其制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒（NMD/TMP-PLGA-NPs）及其制备方法。

（二）背景技术

尼莫地平（Nimodipine，NMD）为一类二氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过扩张脑小动脉及提高脑内血流量治疗脑血管疾病。但NMD水溶性较差，市售NMD注射液主要通过乙醇溶解药物，具有一定的刺激性；临床使用的NMD口服制剂生物半衰期短，首过作用强，生物利用度仅有5%～13%；同时，NMD作为P-glycoprotein（P-gp）的底物，易受血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）上P-gp外排作用影响，致使其脑内浓度较低，限制了其在脑血管疾病发作时的治疗效果。川芎嗪（Tetramethylpyrazine，TMP）为一类吡嗪类生物碱，其药理作用主要体现在改善供血和保护缺血组织。研究表明，TMP可下调P-gp的表达，限制细胞内P-gp底物的外排；并且可抑制P-gp的ATP酶活性，从而抑制P-gp的功能，增加血脑屏障通透性，有利于药物进入脑组织。因此将TMP与NMD合用，有望提高NMD脑内浓度，但NMD和TMP简单合用仍存在药物半衰期短，须频繁给药的问题，并且短时内TMP浓度过高可能会导致脑内NMD浓度过高，对正常细胞或组织产生毒性。

（三）发明内容

本发明目的是为解决现有技术中NMD和TMP简单合用时存在的不足，提供一种尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒及其制备方法。

一种尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒，由如下方法制得：精密称取质量之比为1：5～20：40～60的尼莫地平（NMD）、磷酸川芎嗪（TMP）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），溶于丙酮中，作为有机相；质量浓度0.5～1.0%的PVA水溶液作为水相；在搅拌下将有机相缓慢滴入水相中，滴毕，40～50℃恒温继续搅拌2～4h，挥去有机溶剂，离心，沉淀用蒸馏水洗涤2～3次后冻干，即得所述尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒。所述PLGA分子量在10000～50000Da之间，优选为20000Da，所述PVA分子量在在10000～50000Da之间，优选为13000～23000Da。

优选的，所述尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羟基乙酸质量之比为1：10：50。

纳米粒（nanoparticles，NPs）是一种新型药物载体，具有缓慢释放药物、降低毒副作用等优点。本发明将NMD与TMP共同包载于NPs中可延缓药物释放，避免NMD强肝首过效应，降低因短时TMP浓度过大引起的细胞或组织毒性，在有效发挥联合用药优势的同时克服其不足。

本发明还涉及制备所述的尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒的方法，所述方法包括：精密称取质量之比为1：5～20：40～60的尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，溶于适量丙酮中，作为有机相；质量浓度0.5～1.0%的PVA水溶液作为水相；在搅拌（500～800r·min^-1）下将有机相缓慢滴入水相中，滴毕，40～50℃恒温继续搅拌2～4h（500～800r·min^-1），挥去有机溶剂，10000～15000r·min^-1离心20～30min，取沉淀用蒸馏水洗涤2～3次后冻干，即得所述尼莫地平/川芎嗪双载药PLGA纳米粒。

优选的，所述尼莫地平、磷酸川芎嗪和聚乳酸-羟基乙酸用量之比为1：10：50。

优选的，所述丙酮用量为2～10mL/mg尼莫地平，水相体积为有机相体积的5～20倍。

本发明的有益效果主要体现在：本发明以PLGA为载体材料，将P-gp抑制剂TMP和NMD联合应用制备了NMD/TMP-PLGA-NPs，在避免简单合用存在的药物半衰期短、易产生细胞毒性等不足的同时抑制了P-gp外排作用，促进了NMD向组织的分布，与单载药纳米粒相比具有一定优势。

（四）附图说明

图1为NMD/TMP-PLGA-NPs透射电镜照片（×60000）；

图2为NMD/TMP-PLGA-NPs粒径分布；

图3为NMD/TMP-PLGA-NPs Zeta电位；

图4为NMD、TMP体外释药曲线（n=3）；

图5为空白大鼠血浆（A），空白大鼠血浆加NMD标准溶液（B），尾静脉给药NMD/TMP-PLGA-NPs后大鼠血浆样品（C）高效液相色谱图；