[发明专利]一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及消旋羟蛋氨酸钙的化学合成方法。

背景技术

消旋羟蛋氨酸钙是复方α-酮酸片（开同）的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

据文献报道，消旋羟蛋氨酸钙的合成主要有以下几种方法：

一．以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料法。在公开号为US2745745的专利中，采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加酸在低温下水解为酰胺，除杂后，再加水稀释酸浓度后将酰胺进一步水解为羧酸，加入碳酸钙除杂质后，加入氢氧化钙水溶液，升温除游离氨，过滤掉固体杂质后，浓缩析出固体，过滤，干燥，得固体，固体中2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的含量为97%。该专利所用方法，原料便宜易得，方法相对比较简单，但是由于水解过程中易发生聚合，具体操作过程繁琐，需要反复进行回流，减压蒸馏和抽滤操作，不利于进一步的大生产。在公开号为US3272860的专利中，同样采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在酸水解过程中加入氧化钙制备得到产品，该工艺简单粗糙，对于该工艺的收率和水解反应过程中的副反应问题未能做明确的说明。与此类似，在公开号为CN106948620的专利中也以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，硫酸存在下水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸后，直接加氢氧化钙中和，生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，该方法由于是用来制备饲料添加剂的，所以工艺也相对粗糙，对于产品的收率和物料的含量等要求不高。CN102399176以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在低温下水解为酰胺后，将酰胺精制得到高纯度的酰胺，然后在酰胺的水溶液中直接用氢氧化钙水解成产品，该方法比较新颖，直接将酰胺用氢氧化钙水解成产品，方法独到，但是由于酰胺水解中副反应的存在和物料本身性质的关系，使得该工艺所得到的钙盐的晶形变得粘稠，需要强力和快速的搅拌，而且离心时出水很慢，出料和物料烘干都相当困难，不利于大生产的操作。

二．以液体蛋氨酸（alimet）为原料合成法。在公开号为CN1493560的专利中，提供了一种以液体蛋氨酸为原料，加入氢氧化钙或氧化钙直接中和生成饲料添加剂用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法，该方法收率低，晶形差，杂质含量高，适合于做饲料添加剂。US20060287543专利的方法是：将氢氧化钙加入5%～10%的液体蛋氨酸水溶液中，脱色过滤，加丙酮析晶，过滤干燥得产品，或者是将液体蛋氨酸的水溶液用氢氧化钠水溶液调至pH值9左右，脱色纯化，加入氯化钙醇溶液后浓缩得到钙盐，与其它粗糙工艺相比，该专利的产品纯度相对较高，但是，由于只采用活性炭脱色的方法来纯化，没有考虑原料中大量的二聚体和三聚体的存在（聚合物与氢氧化钙不反应），因此产品的含量也大受影响，其方法也是用来于做饲料添加剂的。为了避免聚合物的干扰，专利CN101348451将液体蛋氨酸酯化后将酯化物精馏纯化，得到高纯度酯化物，然后与氢氧化钙在溶剂中成盐得到产品，该方法解决了液体蛋氨酸中聚合物的干扰，可以制备出符合药用标准的消旋羟蛋氨酸钙，但是由于多了一步酯化操作和精馏纯化操作，增加了操作的步骤和难度。而同样为了避免聚合物的影响，CN102079719将液体蛋氨酸与氨水反应生成铵盐后脱水形成酰胺，萃取，浓缩，结晶纯化得到高含量的酰胺，酰胺再用碱水解成2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，再与氯化钙反应生成消旋羟蛋氨酸钙粗品，精制后得到成品，该方法也可以得到药用标准的消旋羟蛋氨酸钙，但是同样也增加了反应和操作的步骤。

鉴于现有文献存在的种种问题，本发明根据反应原料的性质和反应机理，结合相关不同文献的优缺点后，发明了一种新的制备药用消旋羟蛋酸钙的方法。

发明内容

本发明提供了以饲料级液体蛋氨酸为原料合成药用消旋羟蛋氨酸钙的方法，可以解决现有技术存在的缺憾和不足。

为实现本发明的目的，这种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

a.在液体蛋氨酸中加入3倍原料重量的纯水，加入一定量的酸，升温回流，保温7-10小时；