[发明专利]用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于血液净化的免疫吸附剂及其制备方法，特别是用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂及其制备方法。

背景技术

据估计，扩张型心肌病(DCM)的年诊断率约为8/10 万，患病率约为37/10 万，在我国预计患者有50万人以上，其中半数患者年龄在55 岁以下， 5年生存率仅40% 。DCM的特点是以左心室(多数)或右心室有明显扩大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退，以心脏扩大、心力衰竭、心律失常、栓塞为基本特征。

近年来，科学家通过对DCM 临床和发病机制的研究发现, 自身抗体介导的免疫过程引起分子水平上的心肌细胞结构和功能紊乱，是引发DCM发病的重要机理之一。DCM患者的血清可检测出多种抗心肌的自身抗体，如抗β1 肾上腺素能受体抗体、抗M2胆碱受体抗体和抗肌球蛋白抗体等，这些抗体会扰乱心肌细胞的正常生理活性，同时这些抗体可以经由补体激活途径以及通过与自身抗原结合形成免疫复合物的途径而对组织产生直接损伤。基于对DCM的免疫发病机制的认识逐渐加深，免疫抑制剂治疗、血浆置换疗法和免疫吸附疗法等免疫相关治疗方法也不断引入到DCM的治疗中。

免疫吸附疗法是近年来发展起来的一种新的血液净化方法，它通过体外循环，利用抗原-抗体免疫反应或物理化学作用除去血浆中的致病性自身抗体或免疫复合物等致病因子，从而达到治病或减轻症状的目的。对于DCM患者，可以通过免疫吸附疗法清除患者体内的抗β1 肾上腺素能受体抗体、抗M2胆碱受体抗体和抗肌球蛋白重链抗体等多种抗心肌的自身抗体从而减少其对心肌的损伤。

费森尤斯医疗的Immunosorba蛋白A免疫吸附剂可以用于治疗扩张型心肌炎。有研究报道证实采用蛋白A免疫吸附柱治疗DCM患者后，可以增加左心室射血分数和心指数，降低左室直径，改善血流动力学。但是，蛋白A免疫吸附剂价格昂贵，治疗成本过高。另外，蛋白A免疫吸附剂采用硫柳汞溶液作为保存液，容易造成患者汞中毒。美国FDA的一起不良反应报道（Model Number 9797200）中显示一名患者在使用费森尤斯公司的immunoadsorba column（蛋白A免疫吸附剂）治疗一段时间后，其体内血液中汞含量达到107 ug/L。此外，任何免疫吸附剂的配基都存在脱落的可能，而蛋白A作为一种有生物活性的蛋白质，其作为配基一旦脱落容易造成免疫性反应，存在潜在的治疗隐患。因此蛋白A免疫吸附剂存在价格昂贵、配基的稳定性差等缺点，同时蛋白A作为一种有生物活性的蛋白质，其配基脱落容易造成免疫性反应

综上，有必要开发更多新的用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种新的可用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂，包括作为吸附剂基质的多孔高分子载体和利用化学交联固定在所述载体表面的配基，其中，所述配基为3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐。

本发明用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂可以安全、高效和有选择性地吸附体液中（例如血液、血浆）的抗β1 肾上腺素能受体抗体、抗M2胆碱受体抗体和抗肌球蛋白抗体等多种抗心肌的自身抗体，且价格便宜。3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐是一种同时含有吲哚基疏水基团和吡喃葡萄糖醛酸负电荷基团的物质，其中吡喃葡萄糖醛酸基团中的羟基可以作为活性点与载体通过化学键键合，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐配基可以通过电荷诱导作用和疏水作用达到对致病性抗体和循环免疫复合物的吸附作用。3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐作为一种糖类物质，安全无毒，由于其不属生物活性物质，即使作为配基脱落亦不会造成免疫性反应。此外，相对生物活性物质高昂的生产成本，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐作为配基的免疫吸附剂，成本低廉，易于保存。固载3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠的吸附剂只需保存在灭菌注射用水中即可，不会引入其它毒害物质。

另一技术方案为，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐配基的固载量至少为40μmol/mL。

另一技术方案为，3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐配基的固载量为40－60μmol/mL。

另一技术方案为，多孔高分子载体采用亲水性天然高分子材料。由于亲水性天然高分子材料本身不会对蛋白质产生吸附，因此不会造成凝血机制激活等不良反应，具备优秀的血液相容性。本发明中的亲水性天然高分子材料可以是琼脂糖、纤维素、壳聚糖等。