[发明专利]1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。

背景技术

1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体（Current Organic Chemistry, 2010, 14, 816-845）。CN101735272公开了一种1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，N-甲基吗啉为缚酸剂， (3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与氯甲酸甲酯合成了1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯不稳定，二氯甲烷为低沸点溶剂，难以回收利用。并且N-甲基吗啉易燃，有腐蚀性、微毒、有刺激性气味，吸入蒸气对皮肤和黏膜有刺激性。WO2006091771则以甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单叔丁酯酯与氯甲酸乙酯合成了1-乙氧羰基-5-叔丁基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。三乙胺易燃，易爆。有毒，具强刺激性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。

1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺是：以水为溶剂，加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸钠单甲酯，降温到-5～10℃，滴加10-30%质量百分比的碱溶液，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与碱的摩尔比为1：1～2，加入季铵盐，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与季铵盐的质量比为1：0.001～0.01，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，反应5～10小时，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1～2，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。

所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液。所述的季铵盐为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。

本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

具体实施方式

本发明反应方程式如下：

 1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺是：以水为溶剂，加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸钠单甲酯，降温到-5～10℃，滴加10-30%质量百分比的碱溶液，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与碱的摩尔比为1：1～2，加入季铵盐，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与季铵盐的质量比为1：0.001～0.01，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，反应5～10小时，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1～2，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。

所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液。所述的季铵盐为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。

实施例1 

在250ml的三口瓶中，装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入水50ml，再加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸钠单甲酯28.2克，降温到-5℃，在恒压滴液漏斗中加入10%质量百分比的氢氧化钠溶液40克, 加入0.282g的四丁基氯化铵，继续冷却至-5℃，滴加氯甲酸乙酯10.8克，搅拌5小时。加入乙酸乙酯50ml萃取，用饱和食盐水30ml洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得31.8g的1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯（HPLC  98.7%）收率：95.8%。

¹HNMR（CDCl₃）δ:0.08（3H, s）; 0.09（3H, s）; 0.85（9H, s）;3.69（3H, s）; 1.3-1.4(3H , t, J=7.3Hz); 2.5-2.6(d, 2H, d, J=6.3Hz);2.6-2.8（m, 2H); 4.26-4.38(2H, q, J=7.3Hz); 4.5-4.62(m,1H)

实施例2