[发明专利]一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

权利要求书

1.一种合成如式1所示的用于他汀类药物合成的手性中间体（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的制备方法，所述的R为C_1－4的烷基，其特征在于：

第一步：如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯和如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯在溶剂的条件下，与碱发生反应，反应得到如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯；

所述的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯；

所示的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、低级烷基醇钠、甲基胺、二甲基胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙基胺；

如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯、如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯、碱的摩尔比例为1:1～2:1～3；

第二步：如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化膦在溶剂条件下，与碱发生反应，得到如式1所示的目标产物（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯；

所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯；

所述的碱为正丁基锂的正己烷溶液；

反应温度为-35℃～-10℃；

三苯基甲基溴化磷、正丁基锂的摩尔比1:0.95～1.15。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基、乙基、叔丁基。

3.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于：第一步所述的溶剂为四氢呋喃和氯仿；所述的碱为碳酸钾、三乙胺、正丙胺；所述的温度为-5℃～10℃。

4.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于：第二步所述的溶剂为四氢呋喃或甲苯，反应温度为-30℃～-15℃；三苯基甲基溴化磷、正丁基锂的摩尔比为1:1～1.05。

5.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于：式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化磷的摩尔比为1:2.5～4.5。

6.根据权利要求4所示的制备方法，其特征在于：式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化磷的摩尔比为1:3～3.5。