[发明专利]一种亚氨基芪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种卡马西平的关键中间体亚氨基芪的合成方法。

背景技术

卡马西平（1），Carbamazepine，化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，于1950年合成，它是有效治疗癫痫的第一代药物。不仅具有抗癫痫作用，还具有抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂抑郁，抗心律失常等作用。随着中枢神经系统(CNS)药物在药品行业中的快速增长，以及卡马西平的临床应用日益广泛，卡马西平的用量势必将大幅增长。因此，如果能开发出一条低成本、低污染的卡马西平合成路线将有着极大的社会及经济效益。

目前关于卡马西平原料药的合成路线有较多专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤冗长，不仅成本高、污染重，而且收率低。通过深入研究已有卡马西平的合成路线，发现亚氨基芪（2，5H-二苯并[B,F]氮杂）是合成卡马西平的关键原料，如何通过简单步骤得到此中间体，决定了卡马西平的合成成本。

                                

1   卡马西平                                            2   亚氨基芪

亚氨基芪的合成方法有多种。濮毅华等（CN 1616433 A）报道了以邻硝基甲苯为起始原料，缩合得到2,2^，-二硝基联苄，再经还原、高温环合得到亚氨基二苄，最后经氯甲酰化、溴代、脱溴化氢得到5-甲酰氯亚氨芪，整条路线不仅步骤繁琐，污染重，而且收率低。戴立言等(化工学报, 2008, 59(9): 2419-2413.)报道了以亚氨基二苄为起始原料，经氯甲酰化，溴代，脱溴化氢，脱保护得到亚氨基芪，此路线较复杂繁琐；而且该合成路线中引入了溴参与反应，产物中不可避免的有溴及溴化物的残留，影响了亚氨基芪的质量，限制了亚氨基芪的使用范围。

另一种常见的合成方法是以亚氨基二苄为原料，采用催化脱氢工艺制备，如EP570336、EP0237952和CN101307021A。催化脱氢工艺设备投资大、要求高，催化剂价格昂贵；采用的有机溶剂毒性较大。

发明内容

为解决上述技术问题，即现有技术中亚氨基芪合成方法步骤长、污染重、收率低等问题，本发明提供了一种较高产率、低成本、步骤短的合成化合物亚氨基芪的简单方法。

本发明采用以下技术方案：

一种亚氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量铜化合物和L-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。

本发明的合成方法，由邻甲苯胺和邻卤代甲苯经加热发生偶联、环合反应得到亚氨基芪。其反应过程以方程式表示如下：

 式中X为Cl、Br、I。

其中，所述的铜化合物为：CuI、CuBr、 CuCl、 CuBr₂或CuCl₂。其中，铜化合物较佳的为：CuI或CuBr。

其中，所述的有机溶剂优选为：DMSO或DMF。

其中，所述的碱选自：KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOCH₃、NaNH₂、CS₂CO₃、t-BuOK、t-BuONa或K₃PO₄。其中，碱较佳的为：KOH、K₂CO₃或NaOCH₃。

其中，所述的邻甲苯胺：邻卤代甲苯：碱：铜化合物：L-脯氨酸的摩尔比为：1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。

其中，所述的反应温度为90-120℃，反应时间为48-96小时。

其中，所述有机溶剂加入量与邻甲苯胺的体积摩尔比为：1500-2500mL/1mol。

所述反应产物经后处理可得到亚氨基芪成品。实施例中采用的处理方法是，将反应产物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚溶解，过滤，得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到金黄色亚氨基芪固体。

本发明的合成方法所用试剂及原料均市售可得。