[发明专利]用于治疗过度兴奋障碍和与离子通道功能障碍相关的疾病的肽化合物

说明书

本申请是中国专利申请200780024517.2（PCT/EP2007/005806），申请日为2007年6月29日，发明名称为“用于治疗过度兴奋障碍和与离子通道功能障碍相关的疾病的肽化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一类肽化合物在治疗与过度兴奋相关的疾病（例如与过度兴奋组织相关的疾病）中的用途。本发明还涉及一类肽化合物在治疗与离子通道功能障碍相关的疾病中的用途。

本申请要求2006年10月12日提交的EP06021470.7、2006年10月12日提交的EP06021469.9、2006年6月30日提交的EP06013655.3和2006年11月22日提交的EP06024241.9的优先权，其公开内容以引用方式并入本文。

背景技术

已知某些多肽具有中枢神经系统(CNS)活性并可用于治疗癫痫症和其他CNS障碍。这些多肽描述于美国专利No.5,378,729和美国专利No.5,773,475，其以引用方式并入本文。

WO02/074297涉及缩氨酸化合物（peptidic compound）在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗涉及外周神经源性疼痛的痛觉异常。WO02/074784涉及具有镇痛性质的缩氨酸化合物用于治疗不同类型和症状的急性和慢性疼痛，特别是非神经性炎性疼痛（例如类风湿性关节炎疼痛或/和继发性炎性骨关节炎疼痛）的用途。

根据离子通道的调节模式，它们可分为电压门控离子通道和配体门控离子通道。配体门控离子通道也指受体。电压门控离子通道的实例为电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道和电压门控氯通道。配体门控离子通道的实例为烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱（ryanodine）受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体、和pH敏感通道例如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体。

本文定义过度兴奋为中枢或外周神经系统对突触输入应答的异常增加。此外，过度兴奋也指任何可兴奋膜（例如肌细胞膜）对生理学信号或由病理生理学信号引起的兴奋毒性应答的异常增加。

过度兴奋组织的实例为所有神经支配组织例如中枢或外周神经组织、肌肉组织和其他器官组织。

与过度兴奋相关的疾病的实例为离子信道疾病、焦虑症和应激性疾病。

过度兴奋可以由离子通道的功能障碍诱导。根据离子通道的调节模式，它们可分为电压门控离子通道和配体门控离子通道。配体门控离子通道也指受体。电压门控离子通道的实例为电压门控钠通道、电压门控钙通道、电压门控钾通道和电压门控氯通道。配体门控离子通道的实例为烟碱乙酰胆碱受体、兰尼碱受体(钙释放通道)、环核苷酸门控受体、ATP-受体、GABA-A受体、谷氨酸-NMDA受体、甘氨酸-受体、5-HT3-受体、和pH敏感通道例如酸敏感离子通道(ASIC)和TRP受体。

离子通道功能障碍可以是遗传性原因或其他原因如组织损伤。

由编码调节其的离子通道亚基或蛋白的基因的一个或多个突变引起的疾病被称为离子信道疾病。已知大量不同的功能障碍由离子通道突变引起。它们包括一组异源的常见遗传性障碍，所述障碍在大多数情况下临床表征为神经或肌肉细胞兴奋性紊乱发作。构建离子通道的基因在哺乳动物中是高度保守的，并且首次Impressive（一匹纯种赛马）的后代中确定了一种病症（即高钾血性周期性瘫痪）。熟知地已鉴定的离子信道疾病的实例是骨骼肌疾病(如高、低和正常钾血性(高、低和正常钾血浓度)周期性瘫痪、突发性张力障碍、先天性肌强直和先天性副肌强直)、兴奋性的中枢神经障碍(如间歇性共济失调和遗传性癫痫症的若干形式)、和心律不齐(如长QT综合征)。

离子通道功能障碍还可能由离子通道基因的变异引起，所述变异没有严重到被归类为突变，而是被称为多形态。所述多形态可归因于在这些基因变体的载体中独特的药物应答(Kass,RS,J Clin Invest(2005),115:1986-1989)。

电压门钠通道负责兴奋细胞中动作电位的产生和传导。组织兴奋性主要取决于可用于激活的电压门控钠通道的数目。可用于激活的钠通道所占的分数由快速失活调节，快速失活以毫秒的时间量度发生，而慢失活在秒或分钟内发生。