[发明专利]黑三棱内酯B及其关键中间体的合成

说明书

技术领域

本发明涉及到一种天然产物及其关键中间体的合成方法，准确地说是黑三棱内酯B（Sparstolonin B）及其关键中间体的合成方法。 

背景技术

黑三棱系黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch-Ham的块茎，其去皮干燥块茎为中药三棱，味辛、苦，性平，具有祛瘀通经、破血消症、行气消积等功效。以质坚、体重、干燥、去净外皮、表面黄白色者为佳品。治症瘕积聚、气血凝滞、心腹疼痛、胁下胀疼、经闭、产后瘀血腹痛、跌打损伤、疮肿坚硬。用于治疗肿瘤、心血管疾病以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科疾病。现代药理学研究表明，三棱及其活性成分具有抗肿瘤、保肝、抑制血管形成及雌激素拮抗、镇痛抗炎、杀精等多种药理学效应（张军武等，吉林农业大学学报，2012,9）。三棱已报道的化学成分包括黄酮类、皂苷类、苯丙素类、有机酸类以及挥发油等（孔丽娟等，中草药，2011,42（3），440-442）。梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B（Sparstolonin B），并且具有抗动脉粥样硬化的作用，深入的分子生物学研究表明，黑三棱内酯B是TLR₂和TLR₄选择性的拮抗剂，具有很强的抗炎效果，有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物（Qiao li Liang等，Jounal of biological chemistry,286(30),26470-26479）。目前黑三棱内酯B的获取途径为通过植物提取分 离，但由于其在植物中的天然含量低，提取分离难度大，成本高，很难满足药物研究和药用的需求。通过化学方法合成黑三棱内酯B可以克服这一缺点，但是该化合物的合成方法目前尚未见任何报道。 

发明内容

本发明以肉桂酸类化合物为起始原料，首先通过傅克（Friedel–Crafts）反应生成茚酮类化合物，而后对生成的茚酮类化合物进行α-羟基化氧化生成α-羟基茚酮类化合物，然后再对所生成的羟基茚酮类化合物进行氧化生成苯并吡喃酮类化合物，最后，在脱保护和脱水试剂的作用下生成黑三棱内酯B。 

本发明所述的合成天然产物黑三棱内酯B（Sparstolonin B）的方法，反应路线如下路线1所示： 

路线1本发明黑三棱内酯B（Sparstolonin B）的合成路线 

其中，该反应路线中出现的R₁和R₂分别各自独立地为甲基、甲氧亚甲基、含0～3个甲氧基的苄基或叔丁基二甲基硅基。 

所述方法包括如下步骤： 

（1）在路易斯酸或布朗斯特酸的作用下，肉桂酸类化合物I和对苯 二醚类化合物II发生傅克反应（Friedel-Crafts）制得茚酮类化合物III； 

（2）茚酮类化合物III在氧化剂的作用下，生成α-羟基茚酮类化合物IV； 

（3）α-羟基茚酮类化合物IV在氧化剂的作用下生成化合物V； 

（4）化合物V在脱保护试剂和脱水试剂的作用下转化为黑三棱内酯B（Sparstolonin B）。 

其特征在于：以化合物III、IV和V为关键中间体。 

其中步骤（1）中的原料肉桂酸类化合物I为商业购得(R₁=Me时)或按有关文献（Chinese Journal of Chemistry,2012，30(1),139-143；Tetrahedron Letters,2005，46(40),6893-6896；U.S.Pat.Appl.Publ.,20090312315）合成得到；原料对苯二醚类化合物II为商业购得(R₂=Me和苄基时)或按如下文献合成得到：Organic Letters,2007，9(4),595-598(R₂=甲氧基亚甲基)，Tetrahedron Letters,2010，51(21),2883-2887(R₂=甲氧基苄基)，Journal of the American Chemical Society,2002，124(38),11290-11291(R₂=叔丁基二甲基硅基)。