[发明专利]法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

全反式法尼基硫代水杨酸（简称：FTA，商品名：Salirasib）是第一个基于法尼基的Ras蛋白抑制剂，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路(包括Raf和P13K信号通路)和mTOR(肿瘤发生的刺激器，它能够依靠或者独立地打开P13K信号通路)，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。然而，FTA虽已处于Ⅱ期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗。

法尼基硫代水杨酸(FTA，Salirasib)。

核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用。然而已知核苷类药物多为亲水性药物，通常需要借助一些细胞膜上的核苷转运体(nucleoside transporter，NT)作用，才能穿透细胞膜，到达作用靶标。尤其在耐药的肿瘤细胞膜上，NT数量减少，且发生突变，愈加阻碍了药物进入细胞膜（Hubeek I，Stam RW，Peters GJ，et al.British Journal of Cancer，2005，93，1388-1394）。

临床研究表明，FTA与干扰肿瘤DNA合成的核苷类药物吉西他滨联合用药，可明显促进肿瘤细胞凋亡，抑制恶性肿瘤的生长，延长癌症患者的生存期，并可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性（Laheru D，Shah P，Rajeshkumar NV，et al.Invest New Drugs.2012，30(6):2391-2399）。然而联合用药使患者承受的副作用加大，并且增加了多个药物多次服药的负担。

发明内容

本发明将法尼基硫代水杨酸的法尼基长链烷烃通过羧基与嘧啶核苷上N4位氨基进行酰胺化，拟设计、合成法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物，旨在提高法尼基硫代水杨酸的Ras及下游通路的抑制活性，促进肿瘤细胞凋亡，同时，由于提高了核苷类片段的亲脂性，使其被动扩散进入细胞(不依赖核苷转运体)，抑制肿瘤DNA合成的相关酶，可进一步实现多重作用的抗肿瘤效果，并可能防止脱氨酶的降解，提高生物利用度，降低肿瘤细胞对核苷类药物的耐药性。

本发明首次公开了一类法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。本发明公开的化合物是通式I所示的法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物及其药学上可接受的盐：

通式Ⅰ中：X=H，F，Cl或Br；

R¹代表H、OH、OAc、SH、-OP(O)(OH)₂、-OPO₃HNa、-OP(O)(ONa)₂、-OPO₃HK或-OP(O)(OK)₂；

R²代表H、OH、OAc或OCH₃；

R³代表H、OH、F、CN、OAc或OCH₃；

R⁴代表H、OH、F、CN、OAc或OCH₃；

上述通式Ⅰ的结构优选X、R¹、R²、R³、R⁴如下组合，如表1所示，

X=H，R¹=OH，R²=OH，R³=F，R⁴=F；

或者X=H，R¹=OH，R²=OH，R³=H，R⁴=OH；

或者X=H，R¹=OH，R²=OH，R³=H，R⁴=CN；