[发明专利]普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

在小分子药物化合物中，有许多化合物以不同的晶型或多晶型混合物或溶剂合物的形式存在，它们各有不同的物理、化学性质，在溶解性、稳定性和光谱特性等方面表现出不同的特点，因此，在制剂时选择纯度高、稳定性好的原料药对于药品生产起着至关重要的作用。

普拉曲沙是(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基喋啶-6-基)甲基]-3-丁炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸的通用名，其结构式为：

普拉曲沙是首个获批上市的治疗复发性及难治性的周围T细胞淋巴瘤的药物，目前医学上还在研究其在治疗食道癌、胃癌、肺癌、膀胱癌及乳腺癌的用途。

普拉曲沙最初由DeGraw等在文献“Synthesis and Antitumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin”J.Med.Chem.36：2228-2231(1993)及专利US6028071中公开，并公开了其制备方法，显示其可作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可充当鼠类L1210淋巴细胞白血病细胞株的生成抑制剂，文献公布了其含有2.5个结晶水合物。

WO2012061469公布了普拉曲沙的三种晶型A、B、C及其制备方法。其中，A晶型在水中长时间加热打浆制得，B晶型在甲醇中长时间加热打浆制得，C晶型在水和甲醇的混合溶剂中加热打浆制得。

但是，在之前公布的文献中，制得的普拉曲沙无论是多晶型还是无定型，纯度均低于99%，无法满足制药要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中普拉曲沙的晶型纯度低、稳定性差等缺陷，提供一种普拉曲沙的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。所述的普拉曲沙的晶型性质稳定、纯度高，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。

本发明提供了一种普拉曲沙的晶型。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=8.29°、15.73°、16.72°、17.21°、18.46°、19.01°、21.38°、25.25°和25.56°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。

较佳地，该晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ=8.29°、9.44°、11.82°、12.30°、12.73°、13.99°、15.73°、16.19°、16.72°、17.21°、17.67°、18.46°、19.01°、19.81°、21.38°、22.39°、25.25°、25.56°、27.27°、27.98°、28.97°和33.83°处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。

本发明还提供了该晶型的制备方法，其包括下述步骤：将普拉曲沙加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，自然冷却，析晶，即可。

所述的良溶剂较佳地为非质子极性溶剂，更佳地为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，尤其更佳地为N，N-二乙基甲酰胺。

所述的反溶剂较佳地为腈类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳地为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，尤其更佳地为乙腈、乙酸乙酯、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:3～3:1，更佳地为2:1。

所述的普拉曲沙与溶剂的质量体积比可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为1g:50mL～1g:5mL，更佳地为1g:10mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称。

其中，所述的加热溶解的温度可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为25℃～80℃，更佳地为50℃。

较佳地，所述的析晶后，还按照本领域常规进行过滤和干燥。所述的过滤为本领域常规操作，较佳地为抽滤、压滤或滤饼过滤，更佳地为滤饼过滤。所述的滤饼过滤后，较佳地，所述的滤饼采用反溶剂进行洗涤。所述的干燥为本领域常规操作，较佳地为50℃下真空烘干。

本发明还提供了一种药物组合物，其含有如上所述的普拉曲沙的晶型和药学上可接受的赋形剂。所述的药物组合物较佳地为液体制剂，更佳地为水针剂。

本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的药物中的应用。