[发明专利]一种合成卡贝缩宫素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽类药物的合成方法，是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素卡贝缩宫素的合成方法。

背景技术

卡贝缩宫素，英名为：Carbetocin，为一种环状多肽,是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

捷克专利CS255616率先使用固相多肽合成方法合成卡贝缩宫素，具体步骤为：（1）合成Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-O- 树脂，（2）裂解得到Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH₂，（3）氢化去保护得到Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，（4）Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂与4- 溴丁酸反应，得到Ile-Gln-Asn-Cys(C₃H₆COOH)-Pro-Leu-Gly-NH₂，（5）Ile-Gln-Asn-Cys(C₃H₆COOH)-Pro-Leu-Gly-NH₂与X-Tyr(Me)-OH 反应，脱保护，环化得到卡贝缩宫素。该方法使用氢化去保护法，工业化生产设备操作安全隐患较大，同时该工艺需要多步液相合成，都需要对产物分离纯化或沉淀以便除去未反应的原料和副产物，这个过程相当费时、繁琐，操作带来的损失非常大。总之，该方法不利于工业生产、应用价值不高。

西班牙专利ES2115543公开了一种卡贝缩宫素的制备方法，具体步骤为：（1）合成主肽链结构，N 末端氨基与4- 氯丁酸连接，（2）半胱氨酸巯基脱保护基团，同时断开多肽链与树脂的连接，（3）碱性条件下通过巯基的亲核进攻反应形成成硫醚键进行分子内的环化。该工艺为液相环化合成工艺，操作复杂，步骤相当费时，不利于工业生产、应用价值不高。

中国专利CN102477082一种液相合成法合成卡贝缩宫素的方法，具体步骤为先分别合成中间体I ：4-Bromobutyryl-Tyr(me)-Ile-OH、中间体II ：H-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-ome 和中间体III ：H-Pro-Leu-Gly-NH₂，接着中间体I、II 和III 在液相中缩合成未成环产品IV，最后IV在碱性条件下环化得到卡贝缩宫素。该方法为液相合成三个片段后再合成目的肽法，每次接肽以后都需要对产物分离纯化或沉淀以便除去未反应的原料和副产物，这个过程相当费时、繁琐，操作带来的损失非常大，因此不利于工业生产、应用价值不高。

中国专利CN102260326 、CN102796178、CN101555272都是通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸，脱保护基，环化，得到卡贝缩宫素。该方法在合成过程中非常容易产生多甘和缺甘现象，且该方法多采用氨基树脂，价格昂贵，不适用于工业化规模生产。

中国专利CN102146122通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸，脱去半胱氨基酸的侧链保护基，接入溴丁酸，去末端氨基的Fmoc保护，环化，得到卡贝缩宫素。该方法合成中两次去保护，费时、繁琐，且固相环化收率不高。

现有卡贝缩宫素的固相合成过程中，由于合成步骤较多，纯度和收率不高，原料价格昂贵，不适于工业化规模生产。

本发明人用现有的合成方法，制备卡贝缩宫素，发现合成步骤较多，原料价格昂贵，纯度和收率不高，不适于工业化规模生产。为此，本发明人对卡贝缩宫素的合成方法进行了研究，从而得到了本发明的技术方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡贝缩宫素的固相合成方法。本发明需要解决的技术问题是：（1）选择一种合适的树脂等原料，解决氨基树脂价格昂贵、不适用于工业化生产的问题，（2）选择一种合适的工艺路线，解决卡贝缩宫素合成过程中容易出现多甘或缺甘等杂质的现象，以得到纯度和收率更高的产品（3）选择一种成本低廉且便于工业化规模生产的卡贝缩宫素的固相合成方法。