[发明专利]具有环丙烷结构S-脯氨酸的吡咯衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种具有环丙烷结构的S-脯氨酸的吡咯衍生物手性有机小分子化合物，其特征在于：

所述有机小分子化合物结构式如化学式I所示：

化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；

C-1和C-5的手性必须同时为R或者S中的一种。

2.权利要求1所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，包括：

第一步，以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；

第二步，将第一步获得的对映异构体进行分别进行酯水解反应；

第三步，将第二步获得的反应产物分别进行酰胺缩合反应；

第四步，将第三步获得的反应产物分别进行脱氨基保护反应；

第五步，将第四步获得的反应产物分别进行还原反应；获得具有环丙烷结构S-脯氨酸的吡咯衍生物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述第一步具体为将(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt₂)和氯碘甲烷(CH₂ClI)混合反应，获得对映异构体(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸的水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，对映异构体(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞20∶1，随后采用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的混合淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述第一步中，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt₂)和氯碘甲烷(CH₂ClI)按照摩尔比1∶0.5～2∶1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20℃～-15℃的条件下，反应22～24h。

5.如权利要求2至4所述的制备方法，其特征在于：所述第二步具体为将第一步获得的(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯各自与氢氧化锂(LiOH)混合反应，进行碱性条件下的水解反应，分别获得(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。

6.如权利要求2至5所述的制备方法，其特征在于：所述第三步具体为将第二步获得的产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸各自与吡咯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和三乙胺(Et₃N)混合进行酰胺化反应，分别获得(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酰胺吡咯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酰胺吡咯。

7.如权利要求2至6所述的制备方法，其特征在于：所述(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸与吡咯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、三乙胺(Et₃N)的摩尔反应比为1∶1.5～2.0∶1.5～2.0∶1.5～2.0∶1.5～2.0，反应条件为保持温度为15～25℃反应14～16h。