[发明专利]一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化妆品领域，尤其涉及一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D的合成方法。

背景技术

二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D具有抗刺激和止痒的功能，广泛地应用于日化产品，例如婴儿护臀霜、香波、脱毛膏等，是燕麦蒽酰胺的替代品，能显著地改善干燥瘙痒皮肤患者的临床症状。

二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D的合成直到目前为止只有专利WO2005016870报道了其合成方法：

该方法应用了典型的酰胺缩合方式，用到了CDI和吡啶对甲苯磺酸盐，后处理过程中咪唑、吡啶和对甲苯磺酸都不易回收再利用，造成大量有机废水的排放，严重污染环境；四氢呋喃的使用需要无水处理，产率比较低，虽然文献并没有直接给出最终的产率，但类似的例子产率只有17%左右；产率低也造成了分离困难，专利给出的纯化方法是过阳离子交换树脂柱的方法，纯化增加了生产成本和工作量。

同时我们也参考了对羟基苯丙酸形成其它酰胺的例子。例如Journal of Medicinal Chemistry,1997,vol.40;395-40给出了萘基保护的4-羟基苯丙酸与邻氨基苯甲酸甲酯缩合的例子。

文献中用草酰氯作为氯代试剂，三乙胺作为缚酸剂。该方法的缺陷是用到了难以回收的有机碱，造成有机废水的排放，并且只有62%的中等产率。

总之，由已知的专利或者文献报道的方法，均存在有机物的排放和生产成本高的问题。

有鉴于此，如何设计一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，以减少有机物的排放，降低劳动强度，同时降低生产成本，是业内人士亟需解决的问题。

发明内容

针对现有技术中，二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法均存在有机物的排放和生产成本高这一缺陷，本发明提供了一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法。

根据本发明，提供了一种二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸D合成方法，其中，包括以下步骤：

（a）5～18℃的冷水浴中，以氯代试剂为溶剂，对羟基苯丙酸与二氯亚砜保温反应0.5～24小时；

（b）向所述步骤（a）的反应液中滴加邻氨基苯甲酸甲酯，然后分批加入无机碱，在8～35℃下搅拌8～48小时至所述对羟基苯丙酸消失，其中，以摩尔比计，所述对羟基苯丙酸：所述邻氨基苯甲酸甲酯：所述二氯亚砜：所述无机碱=1：0.9～1：1～2：1～6；

（c）向所述步骤（b）的反应液加入氢氧化钠浓溶液，回收二氯甲烷后，加入醇溶液水解2～48小时，水解温度为18～60℃，并且控制PH值为10～14；

（d）水解完全后，停止反应，冷却至室温，过滤除去不溶物，用盐酸或磷酸调PH值至4～7，有白色固体析出，过滤所述白色固体，水洗烘干得产品。

优选的，以摩尔比计，所述对羟基苯丙酸：所述邻氨基苯甲酸甲酯：所述二氯亚砜：所述无机碱=1：1：1.5～1.8：3～4。

优选的，所述溶剂的体积（毫升）为所述对羟基苯丙酸质量（克）的5～20倍。

优选的，所述步骤（b）中的所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、三水磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

优选的，所述步骤（a）中，所述氯代试剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

优选的，所述步骤（d）中，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。

优选的，所述醇溶液中水与醇的体积比为1～5:1。

优选的，所述醇溶液中水与醇的体积比为1～2:1。

优选的，所述步骤（a）中的冷水浴的温度为8～15℃。

优选的，所述步骤（c）中的水解时间为4～8小时。

本发明的优点是：收率大幅度提高，中试规模的生产产率在70%以上，小试可以达到80%以上，远远高于专利的方法（比如WO2005016870中给出的方法），反应中使用了无机碱碳酸钠（或碳酸钾）作为缚酸剂，可以转化为亚硫酸盐和氯化物，避免了难以回收的有机碱，例如有机胺类、吡啶的使用，避免了有机碱的排放，反应中产生的二氧化硫可以用碱液吸收，基本无有害气体的排放，减轻了对环境的污染。两步反应采用一锅法进行，减少了劳动强度，节约反应时间，也降低了能耗，是一种绿色的反应。在本发明中，整个反应过程质量可控，例如中间体的可控性和最终产物的可控性高，粗放度高，基本上反应不会报废，最后阶段反应液中原料溶解度大，而产品溶解度极小产品，与原料分离简单，高效，一次性产品的收率可以达到70%以上，纯度可以达到99%以上，完全满足产品的对质量的要求。