[发明专利]一类色酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤与酶抑制剂药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于生物技术领域，具体涉及一类含硫色酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤与酶抑制剂药物中的应用。

背景技术：

真菌能产生多种多样具有不同生理活性的代谢产物，如抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗虫、酶抑制剂等生物活性。从真菌中寻找活性化合物已经成为天然药物研发的一个热点。色酮类化合物作为自然界中普遍存在的一类化合物，不仅结构形式多样，并且具有多种多样的生物活性，引起了化学家等的广泛关注。含硫色酮类化合物较少见，对其研究也较少。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类具有抗肿瘤与酶抑制剂活性的含硫色酮类化合物。

本发明通过多种柱层析及一维、二维核磁共振波谱，从草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF 0023CCTCC NO：M2012507的发酵液中分离得到一类含硫色酮类化合物，这种含硫色酮类化合物具有抑制多种癌症细胞生长的细胞毒活性，可用于制备抗肿瘤药物，并且对多种激酶有较好抑制作用，可用于制备酶抑制剂药物，从而实现了本发明的目的。

本发明的含硫色酮类化合物，其结构如式（Ⅰ）所示：

其中化合物1：C-6为R构型，R₂＝H；

化合物2：C-6为S构型，R₂＝H；

化合物3：C-6为S构型，R₂＝H；

化合物4：C-6为S构型，R₂＝H；

化合物5：C-6为S构型，

化合物6：C-6为S构型，R₂＝H；

化合物7：C-6为S构型，

化合物8：C-6为S构型，

化合物9：C-6为R构型，R₂＝H；

化合物10：C-6为R构型，R₂＝H。

本发明的第二个目的是提供如式（Ⅰ）所示的含硫色酮类化合物的制备方法。

本发明的如式（Ⅰ）所示的含硫色酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF0023CCTCC NO：M2012507的发酵液；

（2）将步骤(1)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；

（3）将步骤(2)所述的乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过常压硅胶柱层析，以氯仿-甲醇、氯仿-丙酮、氯仿-乙酸乙酯、石油醚-丙酮或石油醚-乙酸乙酯溶剂系统为洗脱剂，从体积比100:0到0:100进行梯度洗脱，用薄层层析追踪合并组分，将在薄层层析上能用体积比8:2的氯仿-丙酮溶剂系统展开的组分，经进一步的分离纯化，得到化合物oxalicumone A以及式（I）中的化合物1-3；

（4）将oxalicumone A溶于无水吡啶中在室温用4-二甲氨基吡啶作为催化剂，分别与4-硝基苯甲酰氯、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯、苯甲酰氯反应制备得到式（I）中的化合物4-8；

（5）将化合物1溶于无水吡啶中在室温分别与(R)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酰氯（(R)-MTPA）和(S)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酰氯（(S)-MTPA）反应制备得到化合物9和10。

步骤（1）中所述的草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF 0023CCTCC NO：M2012507的发酵液可以将草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF 0023 CCTCC NO：M2012507接种到青霉属真菌适用的培养基中，在通常的发酵条件下制得。优选的制备方法是将草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF0023CCTCC NO：M2012507接种于PDA培养基中，28℃培养3天，得到培养有菌种的平板，然后将平板中菌种接种入PDB培养基中，于室温静置培养30天，得到草酸青霉（Penicillium oxalicum）SCSGAF 0023 CCTCC NO：M2012507的发酵液，所述的PDA培养基每升含有土豆200g，葡萄糖20g，海盐30g，琼脂20g，余量为水，所述的PDB培养基每升含有土豆200g，葡萄糖20g，海盐30g，余量为水。