[发明专利]4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用硼中子捕捉疗法治疗癌症的硼化物的制备方法，尤其涉及一种4-(¹⁰B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸的制备方法。 

背景技术

4-(¹⁰B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸（4-(¹⁰B)borono-L-phenylalanine，L-¹⁰BPA）为目前已知能利用硼中子捕捉疗法（boron neutron capture therapy，BNCT）治疗癌症的重要硼化物。 

因此，目前已发展各种L-BPA的合成方法。如下列式(A)所示，现有技术的L-BPA合成方法包括形成键结(a)与键结(b)二种方式： 

其中，利用形成键结(a)合成L-BPA的方法为设法将含有二羟基硼基（dihydroxylboryl group或borono group）的取代基引入苯丙氨酸的骨架中，由此在酰胺取代基的对位形成碳-硼键结而制得L-BPA。 

J.Org.Chem.1998,63,8019揭示一种利用钯催化胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸与二硼化合物（diboron compound）进行交叉偶合反应的方法，所述胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸（例如(S)-N-叔丁氧羰基-4-碘基苯丙氨酸（(S)-N-Boc-4-iodophenylalanine））与二硼化合物（例如双戊酰二硼（bis(pinacolato)diboron））经过交叉偶合反应后制得如(S)-N-叔丁氧羰基-4-戊酰硼基苯丙氨酸（(S)-N-Boc-4-pinacolatoborono phenylalanine）的胺端经保护的(S)-4-硼醇酯基苯丙氨酸；之后，移除胺端上的保护基及硼醇端上的取代基，完成L-BPA的制备。 

然而，由于所选用的双戊酰二硼并非商业上可取得的化合物，故 此方法需另外经过制备硼化剂的前处理，致使制程复杂性较高且所耗费的时间较长，而无法制备高产率的L-BPA。此外，胺端经保护的(S)-4-碘基苯丙氨酸的羧酸基团需通过取代基保护形成芐酯基（benzyl ester group）才能提升其制程产率至88%；然而，以此方式制备L-BPA还需额外的去保护羧酸基团的步骤，无形中更提高了L-BPA的制程复杂性。 

据此，该篇文献所提供的方法不仅需涉及制备硼化剂的前处理，还需耗费较多的制程时间与合成步骤来完成保护与去保护羧酸基团等步骤，并不利于作为产业上合成L-BPA的主要方法。 

另一方面，利用形成键结(b)合成L-BPA的方法为使氨基酸与含硼苄基片段（boron-containing benzyl fragment）或含硼苯甲醛片段（boron-containing benzaldehyde fragment）进行偶合反应，以合成L-BPA。Biosci.Biotech.Biochem.1996,60,683揭示一种L-BPA的对映选择性合成方法（enantioselective synthesis），其使硼酸的环醚类化合物（cyclic ethers of boronic acid）与L型缬氨酸的手性衍生物（chiral derivatives from L-valine）进行偶合反应，以制得L-BPA。然而，此方法需先由4-二羟基硼基芐溴化物（4-boronobenzylbromide）制成硼酸的环醚类化合物，再与L型缬氨酸的手性衍生物进行偶合反应，且在后段合成步骤中易使氨基酸发生不希望的消旋作用，致使该方法需再进行易降低产率的酶拆分步骤（enzymatic resolution step）才能获得具备一定光学纯度的L-BPA。 

据此，该篇文献所提供的方法仍包含制备硼化剂的前处理与酶拆分的后处理等步骤，致使该方法所涉及的制程较为复杂且需耗费的时间较长，而无法制得高产率的L-BPA。 

此外，目前已知含¹⁰硼的4-(¹⁰B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸（4-(¹⁰B)borono-L-phenylalanine，L-¹⁰BPA）为累积于肿瘤细胞中的关键因子，后续再利用热中子束照射累积于肿瘤细胞内的硼元素，以通过捕捉反应所产生的高能粒子杀死肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。因此，¹⁰硼能促使L-¹⁰BPA通过硼中子捕捉疗法成为治疗癌症的方法。