[发明专利]一种治疗糖尿病的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病化合物。

背景技术

据统计，目前我国糖尿病的患病人数已经达到了9240万，居全球之首(Yang W,et al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101)。中国糖尿病治疗费用每年高达1734亿元，糖尿病所致的直接医疗开支已经占到中国医疗总开支的13%(Alcorn T,et al.Lancet,2012,379(9833):2227-2228)。由此可见，糖尿病不仅严重危害人民的健康，而且为国家带来沉重的经济负担。因而，防治糖尿病刻不容缓。

根据病因和临床表现不同，糖尿病主要分为4种类型：胰岛素依赖型（1型）、非胰岛素依赖型（2型）、营养不良相关型和继发型糖尿病。其中2型糖尿病（T2D）患者占糖尿病总人数的90%以上。因此，T2D治疗药物的研究是重点和热点。目前，临床常用的T2D治疗药物有胰岛素、双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列酮类和格列奈类等，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。因此，开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。经过努力，目前有多个具有新作用机制的抗糖尿病药物已经批准上市，如：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂，此类药物的缺点是能够引起胰腺炎、鼻咽炎、呼吸道感染、头痛、过敏等副作用。因而，高效低毒的T2D创新药物的研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病的新化合物。本发明的另一目的在于提供该新化合物的用途。

本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

   式I

R1、R2、R3分别独立选自H、氘、C1～C3烷基、部分氘代或全氘代C1～C3烷基；

R4选自-CH-、或无；

R5、R6分别独立选自H或，其中，R7～R9分别独立选自H、氘、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基；

或者，R5、R6与其相连的N共同形成；其中，R10、R11选自未氘代、部分或全氘代的C1～C4的烷基，R12选自H、C1～C4的烷基、，R13选自H或C1～C4的烷基；

R15选自H、C1～C4的烷基或烷氧基、

R16选自C1～C4的烷基。

进一步地，R1、R2、R3分别独立选自H、氘、C1～C3烷基、部分氘代或全氘代C1～C3烷基；

R4选自或；

R5、R6与其相连的N共同形成，R10、R11选自未氘代、部分或全氘代的C1～C4的烷基；

其中，R1、R2、R3、R10、R11中至少一个为氘或氘代物。

更进一步地，R4选自。

更进一步地，所述C1～C3、C1～C4的烷基为甲基或乙基。

R1、R2、R3分别独立选自H或氘；R10、R11分别独立选自甲基、一氘甲基、二氘甲基或三氘甲基。

更进一步地，所述化合物选自如下之一：

优选地，所述化合物选自如下之一：

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备提高胰岛素敏感性，保肝降酶，或改善血糖、血脂或体重的药物中的用途。

本发明所述保肝降酶，可用于预防或治疗脂肪肝或糖尿病合并脂肪肝。

进一步地，所述药物是治疗糖尿病、高血脂、肥胖症或脂肪肝的药物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明制备的氘代化合物，可以明显改善肥胖患者体重、空腹血糖、转氨酶和空腹血清胰岛素，提高胰岛素敏感性，改善血脂指标和口服葡萄糖耐量；该类化合物体内吸收良好，生物利用度高，有利于药效的发挥，且半衰期延长，可以减少给药次数，降低毒副作用，为临床用药提供了安全可靠的新选择。

附图说明

图1肝脏HE，其中，NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物

具体实施方式

实施例1   化合物D1的合成

化合物2的合成