[发明专利]盐酸苯达莫司汀固体形式

说明书

本申请为国际申请PCT/US2009/001956于2010年9月26日进入中国国家阶段、申请号为200980110767.7、发明名称为“盐酸苯达莫司汀固体形式”的分案申请。

技术领域

本发明涉及含苯达莫司汀的组合物、包括苯达莫司汀的药物组合物、可重复制备它们的方法、以及使用它们来治疗患者的方法。

背景技术

活性药物组分（API）可以制备成多种不同的形式，例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共结晶体、或盐类。API还可以制备成不同的固体形式，即它们可以是无定形的、可以作为不同的结晶多晶型体而存在、和/或以不同的溶剂化状态或水合状态而存在。通过改变一种API的形式，有可能改变它的物理特性。例如，API的固体形式典型地具有不同的溶解度，这样，与在热力学方面稳定程度更低的固体形式相比，在热力学方面更稳定的固体形式溶解性更小。固体形式还能在以下特性上有所不同，如保质期、生物利用率、形态、蒸气压、密度、颜色、以及可压缩性。因此，改变一种API的固体状态是调整其物理特性和药理学特性的多种方法之一。

苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸：

盐酸苯达莫司汀

最初于1963年在德意志民主共和国（GDR）合成，并且从1971到1992年在该处以商品名可得。参见，例如，W.Ozegowski and D.Krebs,IMET3393γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyryl chloride,a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogenmustards.Zbl.Pharm.110,(1971)Heft10,1013-1019，描述了盐酸苯达莫司汀一水合物的合成。自那时以后，它已经以商品名在德国市场化。苯达莫司汀是一种烷基化试剂，它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。

虽然苯达莫司汀已被证明是有效的，但已知它是不稳定的，尤其是在水溶液中，从而导致在它的制备和给药上的技术困难。因此，研究人员研究了改进苯达莫司汀以及它的配制品的制备和稳定性的方法。例如，德国（GDR）专利号159877披露了一种用于制备苯达莫司汀游离碱的方法，该方法是通过将二羟基前体与亚硫酰氯反应，然后从水中重结晶出。

德国（GDR）专利号34727披露了一种制备苯达莫司汀衍生物的方法。所述的衍生物与苯达莫司汀的不同之处在于在1-位上的取代。

德国（GDR）专利号80967披露了盐酸苯达莫司汀一水合物、抗坏血酸、以及水的一种可注射的制品。GDR80967描述了，化合物如苯达莫司汀的冻干仅在如果该化合物具有足够的稳定性以致它可以经受加工条件时是有可能的。GDR80967中描述的制品是未冻干的。

德国（GDR）专利号159289披露了盐酸苯达莫司汀的一种即用的、可注射的溶液，它避免了冻干。GDR159289描述了盐酸苯达莫司汀在1,2-丙二醇或乙醇中的一种无水溶液。

转让给Cephalon,Inc.,Frazer,PA的2006年1月12日提交的美国申请号11/330,868披露了制备包括盐酸苯达莫司汀的冻干的药物组合物的方法。

鉴于API的不同固体形式的潜在益处并且鉴于苯达莫司汀的疗效，存在一种鉴定并且制备新的盐酸苯达莫司汀固体形式的需要。

发明概述