[发明专利]醉茄内酯类化合物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及醉茄内酯类（withanolides）化合物的新用途，尤其涉及这类化合物和含有这类化合物的茄科植物提取物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用。

背景技术

随着社会的发展，人类生活水平的提高和医疗条件的改善，人类寿命得到了显著的延长，但同时，恶性肿瘤、神经退行性疾病的发病率也逐年提高，并严重威胁人类健康，给国家和社会带来沉重的负担。在尚无有效药物实现对上述疾病有效治疗的前提下，预防疾病的发生成为有效的应对策略。

化学预防（chemoprevention）是指对无症状的使用药物、营养素（包括无机盐）、生物制剂或其他天然物质作为一级、二级预防为主的措施，提高人群抵抗疾病的能力，以防止某些疾病的发生。研究表明，采用化学预防剂（药物）（chemopreventive agents）能明显的降低某些的疾病的发生率。例如，阿司匹林预防心脏病、脑卒中的发生，他莫昔芬能够降低乳腺癌的发病率。天然来源的化学成分，例如萝卜硫素、白藜芦醇、姜黄素、番茄红素、大蒜素、肉桂醛，已被证实为有效的化学预防剂（药物），能够增强免疫力并降低某些疾病的发病率（Surh,Nature,2003,3,768-780）。

研究证实，核转录因子Nrf2（Nuclear factor-erythroid2-related factor2）信号通路与化学预防密切相关，是化学预防剂（药物）作用的靶点。Nrf2是调节细胞氧化还原平衡的重要转录因子，通过与抗氧化酶和II相解毒酶启动子区域抗氧化反应原件（ARE）结合调控细胞氧化还原平衡，其目标基因包括编码GST、UGT、γGCS、NQO1的II相解毒酶，及GCL、HO-1等内源性抗氧化蛋白。当机体暴露于亲电性异物、化学致癌物、内源性氧化剂等损伤机体物质下，Nrf2便会激活抗氧化酶和II相解毒酶清除有害物，保护机体机能（Lau et al.,Pharmacol.Res.,2008,58,262-270)。

在氧化应激状态下，面对内源性和外源性毒物对机体的侵害，利用外源性Nrf2激动剂上调机体Nrf2水平，能够增强机体自身防御能力，对于预防肿瘤、神经退行性疾病的发生具有重要意义（Magesh et al.,Med.Res.Rev.,2012,32,4,687-726）。激活Nrf2信号通路，能够上调II相解毒酶水平，清除致癌物或降低其毒性，抑制致癌物诱导的DNA损伤、基因突变，从而预防肿瘤的发生。上调Nrf2表达，能够增加细胞内谷胱甘肽水平，增强抗氧化酶活性，清除细胞内活性氧，抑制细胞脂质过氧化，降低阿尔茨海默氏症和帕金森氏病等神经退行性疾病的发病率。

研究证实多种化学预防药物为Nrf2激动剂，通过激活Nrf2信号通路发挥化学预防作用，包括萝卜硫素，白藜芦醇，姜黄素、肉桂醛等化合物。Nrf2被认为是发现化学预防药物的重要靶点，而Nrf2激动剂也是开发研制化学预防药物的重要来源（Jeong et al,Antioxid.Redox Signal.,2006,8,99-106）。

醉茄内酯类（withanolides）化合物是一类麦角甾烷型甾体，特征性结构为其22位碳与26位碳，或23位碳与26位碳形成的δ-或γ-内酯环（如下所示）。这类化合物主要存在于茄科植物中，具有抗肿瘤、抗微生物、抗炎、胆碱酯酶抑制、免疫调节等药理作用（Chen et al,Nat.Prod.Rep.,2011,28,705-740）。

4β-羟基睡茄素E（4β-hydroxywithanolide E）是从茄科酸浆属植物中分离获得的甾体化合物，呈白色无定型粉末，分子式为C₂₈H₃₈O₈，分子量为525，易溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂中，其结构式如下：

目前，对于醉茄内酯类化合物的研究主要集中于这类化合物较强的抗肿瘤作用。迄今为止，在诸多文献报道中，未见这类化合物激活Nrf2信号通路的报道，亦未见醉茄内酯类化合物作为化学预防剂（药物）研发，并用于肿瘤、神经退行性疾病预防和治疗的报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种醉茄内酯类化合物的新用途——醉茄内酯类化合物和含有这类化合物的茄科植物提取物在制备治疗或预防肿瘤、神经退行性疾病的药物或保健品中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

醉茄内酯类化合物，具有通式I所示的结构式及其光学异构体：