[发明专利]一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及催化不对称氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的方法。

背景技术

具有吡啶-2-甲基亚酰基-1H-苯并咪唑结构的亚砜类化合物因其具有抑制H⁺/K⁺-ATP酶（又称质子泵）的活性，能有效抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。目前在国内外上市的亚砜类质子泵抑制剂有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（奥美拉唑，Omeprazole）,2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酸基]-1H-苯并咪唑（兰索拉唑，Lansoprazole）,5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（泮托拉唑，Pantoprazole）,2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（雷贝拉唑，Rabeprazole）等。这些药物都是有两种对映异构体组成的外消旋体混合物。(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H苯并咪唑(埃索美拉唑,Esomeprazole）是奥美拉唑的单一S-异构体，是首个上市的具有手性的质子泵抑制剂，在临床上具有比奥美拉唑更好的疗效。（华西药学杂志，2007,22（3），356-357。）所以药物活性化合物的单一对映体引起人们日益增加的关注，需要一种用于工业生产药物活性化合物单一对映体的方法。潜手性硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜化合物的有效方法。1984年Kagan和Modena小组同时报道了应用改良的Sharpless氧化体系对一系列潜手性硫醚进行不对称氧化研究的开创性工作（Synthesis,1984,325-326;Tetrahedron Letters,1984,25,1049-1052）此后二十多年来,人们对过渡金属催化不对称氧化潜手性硫醚的研究已取得了许多成果。目前文献报道硫醚不对称氧化过渡金属催化体系按手性配体分类主要包括:具有C₂对称性手性二醇(酚)-钛催化体系,具有C₃对称性手性三醇胺-钛和镐催化体系,手性卟啉金属络合物催化体系,手性Salen金属络合物催化体系和手性Schiff碱金属络合物催化体系（Arkivoc,2011,(i),1-110;Journal of Sulfur Chemistry,2013,34(3),301-341）。

CN1070489描述一种在手性酒石酸二乙酯和异丙醇钛（IV）存在下，以氢过氧化枯烯为氧化剂，选择性氧化硫醚制备手性亚砜的方法，给出了手性奥美拉唑，兰索拉唑，半托拉唑，和雷贝拉唑的合成方法。

CN100500660C描述一种在手性酒石酸衍生物和烷氧基镐（IV）或烷氧基铪（IV）存在下，异丙苯过氧化氢选择性氧化硫醚合成S-半托拉唑。

CN1810803B报道了一种制备（S）-奥美拉唑的制备方法，金属钛试剂和手性二醇配位原位生成的含钛催化剂，在叔丁基过氧化氢作用下，选择性氧化硫醚。

CN101012141B公开了一种手性亚砜类化合物的制备方法。该方法在手性氨基醇和烷氧基钛或锆化合物存在下，催化氧化相应的潜手性硫醚化合物得到S-奥美拉唑，S-兰索拉唑，S-泮托拉唑，S-雷贝拉唑。

虽然上述方法可以制备手性亚砜药物，但都存在如下缺点：1)手性配体使用量大，有的相当于底物的用量；2）采用枯烯过氧化氢或叔丁基过氧化氢为氧化剂；3）需要大量的特殊有机碱为添加剂，增加了反应体系的复杂性和操作成本。这些缺点限制了手性亚砜药物的工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效，环境友好，反应条件温和的不对称催化氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的新方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案：

在有机溶剂中，用过氧化氢为氧化剂，乙酸为添加剂，以手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络合物为催化剂，将前手性硫醚氧化为手性的亚砜类药物；其中，手性四齿氮有机配体与锰化合物的摩尔比为3:1～1:1，优选1:1，手性四齿氮有机配体与底物前手性硫醚的摩尔比为1:2000～1:100；过氧化氢与前手性硫醚的摩尔比为1:1～10:1。有机溶剂为乙腈，甲醇，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或二氯甲烷中的一种，优选二氯乙烷。